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2008, Feb. 1- Colpire dove si nasconde l'HIV

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Messaggio Da Rafael Mar 18 Gen - 17:42

Colpire dove si nasconde l'HIV

Andrew I Dayton

La recente scoperta che inibitori di PI3/Akt possono sensibilizzare i macrofagi infettati con HIV ad una morte cellulare indotta dallo stress ossidativo indica un potenziale nuovo approccio terapeutico per attaccare i reservoirs HIV.

Benche' la terapia antiretrovirale abbia ottenuto lodevoli successi nel combattere l'HIV, particolarmente dall'avvento degli inibitori delle proteasi, a meta' del 1990, il trattamento di completo successo rimane tormentato da molteplici, clinicamente latenti reservoirs ampiamente impervi ai farmaci antiretrovirali. La microbiologia della latenza clinica e' controversa e puo' coinvolgere elementi di quiescienza virale come pure un basso livello di replicazione virale nei tipi cellulari protetti o nei compartimenti anatomici.
La persistenza virale e' stata riportata nelle cellule cerebrali (includendo i macrofagi perivascolari, le cellule microgliali parenchimali e gli astrociti), cellule Natural Killer, cellule tubulari renali, cellule mononucleari dello sperma, cellule follicolari dendritiche, cellule della linea monocito/macrofagica (monociti infettati di recente e macrofagi dei tessuti) e cellule CD4 a riposo, con gli ultimi due che sono i migliori reservoirs conosciuti.

Tentativi di attaccare il reservoir delle cellule T CD4+ a riposo ha portato all'utilizzo di IL-2, IL7, esteri del forbolo, o acido valproico. Questi tentativi di induzione hanno come presupposto che l'HIV prodotto dalle cellule sara' ucciso direttamente dallo stesso virus attivato o dal sistema immunitario dell'ospite ma alcuni hanno tentato di sostenere questi effetti bersagliando con immunotossine i determinanti virali. Il rischio di diffondere l'infezione con il virus indotto a replicarsi, viene generalmente mitigato, in questi scenari dalla HAART.

Attaccare il reservoir dell'HIV nei macrofagi, si e' dimostrato un problema piu' spinoso. Dal punto di vista del virus i macrofagi sono un reservoir ideale perche' vivono a lungo, perche' il virus non uccide i macrofagi per lisi diretta, come fa con le cellule T CD4+, e perche' la produzione di virus da parte dei cronicamente infetti macrofagi tende a essere relativamente insensibile ad una varieta' di agenti antiretrovirali.
Inoltre, nell'ospitare un significativo reservoir virale , i macrofagi cronicamente infetti e/o le loro controparti nel cervello, microglia, possono contribuire alla patogenesi attraverso un cronico aberrante rilascio di una varieta' di fattori citoattivi dell'ospite o virali e possono essere soggetti a una sregolazione cronica attraverso un'aberrante espressione di recettori di superficie.
Quindi il recente rapporto che gli inibitori PI3K/Akt possono sensibilizzare drasticamente i macrofagi infetti dall'HIV ad una morte cellulare indotta dallo stress ossidativo e' una notizia benvenuta perche' delinea un possibile nuovo approccio terapeutico.

L'infezione da HIV in vivo aumenta i livelli di anione superossido e di perossidonitrito, il secondo dei quali puo' promuovere la replicazione dell'HIV nei macrofagi.
Recentemente Chugh e altri ha riportato che l'infezione da HIV ha attivato la via del PI3K/Akt esercitando un effetto citoprotettivo contro la sfida apoptosica nella linea di cellule microgliali e nei macrofagi. Questo ha descritto una via attraverso la quale l'HIV potrebbe proteggere certe cellule infettate dall'HIV dallo stress ossidativo che tipicamente sopportano in vivo dovuto agli alti livelli di ossido nitrico(NO) che producono.
La scoperta che una varieta' di inibitori PI3K/Akt , includendo wortmannin, inibitori Akt IV e VIII (Calbiochem) ed il disponibile clinicamente Miltefosine potrebbero tutti promuovere la morte cellulare in colture di macrofagi infettati con HIV, ma non nei controlli non infetti, fa dell'attacco terapeutico al reservoir macrofagico/microgliale una possibilita' tentatora.

Un recente lavoro ha contribuito significativamente a far comprendere i ruoli di numerose proteine regolatorie HIV in cellule di linee diverse dalla linea T e questo lavoro non e' un'eccezione.
Rafael
Rafael

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