Intervista a M.Markowitz - Dove siamo e dove andiamo

Trattare l'infezione acuta HIV: dove siamo e dove andiamo.
Intervista a Martin Markowitz, del Aaron Diamond Research Center, New York, USA

Il Laboratorio Markowitz all'Aaron Diamond AIDS Center intraprende ricerca su problemi clinici e translazionali della patogenesi e trattamento dell'HIV-1. La ricerca di laboratorio viene attuata all'Aaron Diamond AIDS Research Center mentre tutti gli studi clinici vengono portati avanti al Rockefeller University Hospital. Oltre a continuare ad esplorare nuovi trattamenti per l'infezione acuta e precoce dell'HIV-1, il laboratorio si occupa anche attivamente dello sviluppo di nuovi agenti per trattare l'infezione da HIV-1.
Seguendo la recente presentazione data da Martin Markowitz al CROI, egli ha accettato gentilmente di rispondere ad alcune domande...

Alain Lafeuillade: quali sono le certezze in termini di benefici quando si tratta la fase acuta dell'infezione da HIV-1?
Martin Markowitz : Come ben sai noi abbiamo trattato l'infezione acuta aggressivamente per molti anni. Le certezze sono che l'intensita' e la durata dei sintomi nella fase acuta verranno ridotti e accorciati con la ARVs. Secondo la mia opinione pazienti trattati durante l'infezione acuta e nelle prime fasi sono piu' propensi ad avere eccellenti risposte al trattamento- sia virologiche che immunologiche- per esempio dopo aver trattato circa 400 pazienti nel corso degli anni non abbiamo avuto che 2 soggetti che hanno cominciato il trattamento con farmaci a cui il virus era suscettibile e hanno fallito con il farmaco che era resistente all'HIV (generalmente con solo un M184V) e in entrambi la causa e' stata la non aderenza.
Forse questo e' un riflesso della popolazione di pazienti che io vedo, tuttavia, questa percentuale di successo virologico e' difficile da replicare. Inoltre in generale la vasta maggioranza di pazienti trattati durante l'infezione acuta e nelle fasi precoci, hanno normali livelli di CD4 ed essi ricuperano le loro percentuali di CD4/CD8 superiori a 1.0. Come ben documentato da molti, le risposte specifiche immuni HIV sono preservate in coloro che vengono trattati precocemente. Abbiamo anche pubblicato oltre 10 ann fa che l'attivazione immunitaria persistente durante il trattamento era piu' alta nei pazienti trattati durante l'infezione cronica comparati a coloro trattati durante l'infezione acuta- forse dovuto a differenze nel carico virale che e' piu' alto nei pazienti trattati durante l'infezione cronica.

AL : Abbiamno degli indizi sulla durata che questo trattamento dovrebbe avere per avere dei benefici a lungo termine?
MM : Questa e' una difficile domanda a cui rispondere - ma a questo punto la maggior parte dei nostri pazienti che hanno iniziato il trattamento, durante la fase acuta e precoce dell'infezione restano in trattamento. Tuttavia uno studio randomizzato del trattamento precoce contro quello ritardato e' stato recentemente presentato al CROI di Boston ed ha dimostrato che 24 settimane di trattamento sono risultate in percentuali virali inferiori e un tempo ridotto di ARVs se comparate a nessun trattamento.

AL : All'ultimo CROI hai presentato uno studio che dimostrava che 5 farmaci non ottengono migliori risultati di 3 in questa fase.
Te lo aspettavi? I futuri trials sull'infezione acuta avranno definitivamente solo 3 antiretrovirali?
MM : Al momento in cui ho progettato lo studio ci siamo domandati se i persistenti bassi livelli di viremia erano il risultato di una continua replicazione virale criptica - e quindi il fine primario era rafforzato dalla risposta a questa domanda- per il tempo che siamo stati in grado di fare le analisi per le 48 settimane gli studi di intensificazione hanno indicato che il basso livello di viremia non era conseguenza di una continua replicazione virale.
Detto questo, abbiamo fatto una quantita' di virologia addizionale per determinare se l'aumento della quantita' di farmaci da 3 a 5 farebbe la differenza e alle 48 settimane non riusciamo a vedere differenze.

AL : Ci saremmo aspettati una differenza nei livelli di DNA provirale nel gruppo dei 5 farmaci dovuto ai differenti meccanismi di azione di maraviroc e raltegravir, come spieghi che cosi' non e' stato?
MM : Qui discordo da te. Le cellule che albergano il DNA provirale sono state infettate prima del trattamento e questa riserva persiste durante il trattamento. Ci aspetteremmo una differenza se ci fosse una continua replicazione durante ART che sta costantemente rifornendo un deposito che decade lentamente di cellule latentemente infette. Questo non sembra essere il caso.

AL : Se lo stabilirsi del reservoir dell'HIV-1 non puo' essere impedito al momento dell'infezione acuta, questo significa che ogni intervento e' destinato al fallimento?.
MM : dipende dagli scopi della terapia. Diro' categoricamente che non possiamo curare l'infezione HIV solamente con ARVs- siano regimi di 3- 4 o 5 farmaci. Avremo bisogno di trovare terapie aggiuntive per trattare con le cellule persistentemente infette.

AL : Quali sono le prossime strategie a cui stai pensando per testare l'infezione acuta , se puoi dirlo?
MM : Siamo ritornati al modello di 3 farmaci per mettere in soppressione i pazienti e ridurre il carico virale totale... speriamo che le terapie immunitarie aggiuntive e gli agenti purganti possano essere sviluppati... ho i giusti pazienti per provare nuovi approcci- tuttavia proprio ora stiamo aspettando che venga fuori qualcosa di nuovo e di incoraggiante.