Ricerca su anticorpi killer dell'HIV da' nuove idee per un progetto di vaccino

Riporto questo articolo non recentissimo (risale al settembre dell'anno scorso) perche' e' l'argomento che Michel Nussenzweig presentera' al CROI di Boston di quest'anno con il titolo di "Novel neutralizing antibodies". Puo' essere utile farsene un'idea.

Ricercatori della Rockefeller University hanno fatto due fondamentali nuove scoperte riguardo le difese immunitarie di un raro gruppo di pazienti sieropositivi i cui corpi possono naturalmente mantenere a bada il virus. Dettagliando i lavori molecolari dei cosiddetti anticorpi ampiamente neutralizzanti anti-HIV, i ricercatori sperano che il loro lavoro alla fine permetterá di armare allo stesso modo coloro che non sono equipaggiati con la stessa potenza di fuoco immunologica.

“ Nessuno puo’ ancora fare un vaccino che stimoli questi anticorpi ampiamente neutralizzanti, ma ci sono pazienti che possono farci capire come “ dice Michel C. Nussenzweig, professore e capo del Laboratorio di Immunologia Molecolare. “Questo e’ il tema di questo lavoro. La ragione per cui la comunita’ di ricerca non sta facendo questo vaccino non e’ perche’ non siamo buoni ingegneri.
Lo siamo. La ragione e’ che non comprendiamo come questi pazienti producano questi anticorpi ed e’ quello che stiamo cercando di capire. Se sappiamo come lo fanno, potremmo imparare come riprodurlo”.

I ceppi di HIV mutano rapidamente, rendendoli notoriamente bersagli evasivi per il sistema immunitario. In particolare, la punta dell’involucro dell’HIV, chiamato gp160, e’ il sito di una serie di mutazioni che ostruiscono i pochi elementi che tutti i ceppi di virus hanno in comune.Una precedente ricerca ha dimostrato che solamente quattro superanticorpi bloccano l’attivita’ di quella proteina in un ampio spettro di ceppi HIV, neutralizzando il virus. Ma tutti i tentativi per far si che il corpo umano produca quei quattro(superanticorpi) sono falliti.

L’anno scorso, in esperimenti pubblicati su Nature, il laboratorio ha dimostrato che un diverso gruppo di anticorpi ampliamente neutralizzanti clonati da 433 cellule B di sei pazienti sieropositivi slow progressing era capace di mettere KO un ampio spettro di ceppi HIV come uno dei superanticorpi. L’abilita’ di isolare e clonare anticorpi da cellule B era riuscito al laboratorio in una pubblicazione pionieristica su Science nel 2003. Ora, avendo applicato quel metodo alle cellule B, in pazienti sieropositivi con alti titoli di anticorpi ampiamente neutralizzanti, la nuova ricerca esplora piu’ in dettaglio che cosa prendono di mira i loro anticorpi e come attaccano.
In un lavoro pubblicato oggi in Nature, Nussenzweig e colleghi hanno scoperto un risultato sorprendente. La maggior parte degli anticorpi si pensa tradizionalmente si leghino al loro bersaglio, o antigene, in un modo bivalente cioe’ si afferrano a due specifiche maniglie. Ma i virioni dell’HIV non permettono questa possibilita’ perche’ le punte del gp160 sono troppo lontane. Percio’ gli anticorpi che attaccano il virus sono in difficolta’ perche’ possono usare solo uno dei loro due bracci ad alta affinita’ per riconoscere la punta virale. I ricercatori hanno scoperto che solo circa IL 75% degli anticorpi anti gp-160 dell’HIV nella loro grande collezione sono stati selezionati dal sistema inmunitario per polireattivita’, una proprieta’ che ha permesso al secondo braccio libero dell’anticorpo di aumentare complessivamente l’affinita’ legandosi al virione “non specíficamente”.

Generalmente, il sistema inmunitario sfoltisce gli anticorpi polireattivi, anche se vengono prodotti naturalmente in significative quantita’, perche’ gli anticorpi polireattivi potrebbero in teoria attaccare lo stesso corpo. Ma gli esperimenti indicano che anticorpi “adesivi”possono essere un adattamento opportunistico per i casi difficili quali l’HIV, in cui il tipico legame bivalente possa non essere una opzione. Questo particolare quadro di anticorpi polireattivi prende un lungo periodo - anni- per svilupparsi nei pazienti sieropositivi slow progressing, e molto rimane da scoprire riguardo il processo, ma i ricercatori credono che il vaccino progettato per elicitare anticorpi che mimino questa proprieta’ possa essere una strategia promettente per battere il virus mortale.

In una ricerca, pubblicata in agosto in The Journal of Experimental Medicine, Nussenzweig e colleghi hanno mappato il bersaglio del singolo gruppo piu’ grande di anticorpi neutralizzanti scoperto in pazienti sieropositivi con ampia attivita’ sierologica neutralizzante. Questi anticorpi, includendo uno dei recentemente descritti superanticorpi, hanno bersagliato una precedentemente indefinita regione della proteina dell’involucro dell’HIV, una regione che sta vicino ma e’ distinta dal sito bersagliato dai precedentemente descritti anticorpi. Cambiando aminoácidi individuali di questo bersaglio e scoprendo che il risultato era un virus impotente, hanno dimostrato che il piu’ ampio gruppo di anticorpi ampliamente neutralizzanti colpisce una regione sulla punta del rivestimento dell’HIV che e’ indispensable per l’infezione.

Il piu’ grande gruppo di anticorpi neutralizzanti l’HIV non era mappato - questo gruppo potrebbe essere stato specifico per un numero di differenti siti sul virione” ha detto Nussenzweig” ma sono diretti ad un singolo epitopo centrale sulla punta dell’involucro virale vicino a siti di legame CD4. Le nostre scoperte estendono l’impronta di quello che un anticorpo neutralizzante puo’ vedere.

Questo sito, elemento centrale del rivestimento HIV che e’ condiviso da un ampio spettro di ceppi HIV e’ un attraente nuovo bersaglio che potrebbe essere considerato per il progetto di un vaccino, dicono i ricercatori, e stanno lavorando su come ottenerlo.

Nussenzweig, il cui laboratorio sta lavorando su anticorpi anti HIV solo da un paio di anni dice “Stiamo facendo scoperte basiche riguardo a come gli anticorpi lavorano, studiando la malattia nei pazienti. Non potremmo fare questo lavoro in organismi modelli.”