2009, Nov. 30- Nuovo meccanismo impedisce L'entrata dell'HIV nelle cellule

L'invasione cellulare dell'HIV-1 richiede un'azione concertata di due proteine della superficie virale: gp120 e gp41. La funzione di gp41 e' di far penetrare i contenuti virali nell'interiore delle cellule ospiti. Questo richiede l'associazione di due distinte regioni di gp41 chiamata N-HR e C-HR. Gli agenti anti HIV-1 conosciuti come inibitori di fusione, bersagliano N-HR o C-HR e rompono la loro associazione, che impedisce al virus di entrare nella cellula ospite. Un farmaco che lavora in questo modo e' il Fuzeon (Roche) e ci sono altri agenti in programma.

Ma bloccando l'associazione N-HR /C-HR non e' il solo meccanismo col quale gli inibitori impediscono l'entrata dell'HIV-1, secondo Michael Root MD,PhD, professore assistente di Biochimica e Biologia molecolare al Jefferson Medical College della Thomas Jefferson University. Gli inibitori indiucono anche un'irreversibile deattivazione di gp41.

"Dopo che questi farmaci si legano, sembrano portare gp41 verso una conformazione mortale da cui la proteina non puo' ricuperarsi" ha detto Dr Root. "E' importante notare che la velocita' della deattivazione indotta dal farmaco influenza grandemente la potenza di un farmaco nell'impedire l'infezione HIV-1.

Quando gli inibitori si legano al gp41 C-HR la proteina rapidamente si deattiva prima che gli inibitori abbiano il tempo di dissociarsi. Ma quando gli inibitori si legano al gp41 N-HR, la deattivazione ha bisogno di molto tempo e molti inibitori possono rapidamente slegarsi. Per inibire in modo potente l'entrata dell'HIV-1 un inibitore di fusione che bersagli l'C-HR puo' avere una relativamente bassa affinita', ma un inibitore di fusione che bersagli un N-HR deve legarsi in modo estremamente stretto.

Un inconveniente maggiore ad usare Fuzeon e i farmaci relativi che hanno come bersaglio l'N-HR e' la rapida insorgenza di ceppi HIV-1 resistenti ai farmaci. Lo studio del Dr Root indica che il fenomeno della resistenza e' in relazione alla bassa velocita' della deattivazione di gp41 indotta da questi inibitori di fusione. L'HIV-1 sembra avere piu' difficolta' a sviluppare resistenza a farmaci che possono restare legati piu' a lungo al gp41 di quanto il gp41 ci metta a deattivarsi, anche se i farmaci non sono piu' potenti del Fuzeon contro il ceppo originale di HIV-1.
Armati di questa conoscenza Dr. Root e colleghi hanno sviluppato una nuova strategia per migliorare le attivita' antivirale degli inibitori di fusione che hanno come bersaglio l'N-HR.

QWueste inaspettate proprieta' degli inibitori di fusione dell'HIV-1 sono una conseguenza del breve intervallo di tempo che questi faramci hanno per lavorare. Gli N-HR e C-HR sono solamente accessibili al legame del farmaco in uno "stato intermedio" di breve vita che si verifica prima dell'associazione N-HR/C-HR. La maggior parte degli agenti farmaceutici si legano a bersagli che esitono per lungo tempo, ma una crescente classe di farmaci bersaglia simili stati di breve vita intermedia. questi farmaci includono anestetici, antibiotici e agenti immunosoppressivi usati nella pratica clinica. I risultati di questo studio potrebbero anche estendersi a comprendere le attivita' e le limitazioni di questi farmaci.