Istone deacetilasi 4 (HDAC4), SCOPERTO MECCANISMO CHE 'ACCENDE' IL VIRUS NELLE CELLULE

Lunedì 23 Luglio 2012 - 22:06
MILANO - È stato scoperto uno dei meccanismi per combattere le infezioni virali, in particolare quella da Hiv. È pubblicato oggi su 'Proceedings of the National Academy of Sciences', il lavoro di un team di ricercatori coordinati da Maria Vittoria Schiaffino dell'Istituto Scientifico Ospedale San Raffaele e da Guido Poli dell'Università Vita-Salute San Raffaele di Milano. Lo studio indaga i meccanismi molecolari con cui le cellule si difendono da virus e da altri parassiti genetici (tra cui alcuni dei vettori utilizzati in terapia genica) che si inseriscono nel genoma. Il lavoro, condotto in collaborazione con Antonello Mai dell'Università Sapienza di Roma, è stato condotto sul virus Hiv-1.

LE CELLULE SI ATTIVANO È da tempo noto che in presenza di Dna virale, o comunque estraneo, le cellule dei mammiferi si attivano spegnendo le sequenze esogene, al fine di impedirne l'espressione e la diffusione. Questo meccanismo protettivo presenta però degli inconvenienti, perchè riduce l'efficacia delle terapie antivirali. I ricercatori hanno esaminato, in particolare, il virus responsabile dell'Aids. Dopo essersi inserito nel genoma cellulare, l'Hiv viene spento in una percentuale dei casi, andando a costituire una riserva di cellule infettate invisibili e quindi non attaccabili, nè dal nostro sistema immunitario, nè dalla terapia antivirale corrente. Il team del San Raffaele ha identificato un nuovo meccanismo epigenetico che permetterà di disegnare una possibile strategia per affrontare questo grave problema, scoprendo che le cellule riattivano il Dna esogeno silenziato quando vengono deprivate di componenti necessari per la loro crescita, quali gli aminoacidi essenziali. Un elemento cruciale in questa risposta cellulare è dato dall'inattivazione di un enzima, chiamato «istone deacetilasi 4 (HDAC4)», che normalmente contribuisce alla regolazione epigenetica dell'espressione dei geni. La soppressione della sua attività determina, sorprendentemente, anche la riaccensione delle sequenze virali estranee al genoma.

ENZIMI INIBITORI Poichè per questo enzima esistono già inibitori specifici, essi potrebbero essere ulteriormente sviluppati per protocolli sperimentali finalizzati alla cura, ovvero dell'eradicazione, di Hiv.«L'attuale terapia antivirale disponibile contro l'Hiv - spiega Poli, responsabile dell'Unità di Immunopatogenesi dell'Aids e impegnato proprio in questi giorni nella presentazione dello studio alla Conferenza Mondiale sulla malattia a Washington - è assai efficace nel controllare e bloccare la diffusione del virus attivato, ma non riesce a riconoscere ed eliminare le cellule infettate in cui il virus è temporaneamente spento (latente)». Quindi «non è possibile arrivare a una vera guarigione, perchè il virus latente può sempre riattivarsi a seguito della sospensione della terapia, come in effetti avviene nella maggioranza dei pazienti». L'utilizzo di inibitori specifici dell'enzima HDAC4 potrebbe invece, associato alla terapia antivirale, riattivare i virus latenti rendendoli visibili e quindi eliminabili, limitando gli effetti tossici sull'organismo, dato che nello studio del San Raffaele gli inibitori di HDAC4 si sono dimostrati, almeno in vitro, ben tollerati dalle cellule. Secondo Schiaffino, genetista e biologa cellulare, «la scoperta di un efficiente meccanismo molecolare che regola la riattivazione del Dna estraneo all'interno della cellula ha una potenziale ricaduta importante anche per la terapia genica, perchè l'utilizzo di farmaci che inibiscono l'enzima (o altre strategie utili a inattivarlo) potrebbe evitare che le cellule spengano i vettori virali utilizzati a scopo curativo, aumentandone così l'efficacia a lungo temine».


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Hiv: ecco come si può
battere. La scoperta
del San Raffaele

Un gruppo di ricercatori del San Raffaele di Milano ha identificato un nuovo meccanismo che permetterà di rendere visibili le cellule infettate dall'Hiv - normalmente invisibili e quindi non attaccabili né dal sistema immunitario, né dalla terapia antivirale - e di renderle, quindi, individuabili dalle terapie. Diretto da Maria Vittoria Schiaffino dell’Istituto Scientifico Ospedale San Raffaele e da Guido Poli dell’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano, lo studio è stato pubblicato su Pnas-Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).



È noto da tempo che in presenza di Dna virale estraneo le cellule dei mammiferi si attivano spegnendo le sequenze esogene al fine di impedirne la diffusione. Un meccanismo protettivo che, però, presenta degli inconvenienti in quanto riduce l’efficacia delle terapie antivirali. In particolare i ricercatori si sono concentrati sul virus Hiv-1, responsabile dell’Aids: dopo essersi inserito nel genoma cellulare dell'ospite il virus viene, in una percentuale dei casi, "spento", andando a costituire una riserva di cellule infettate invisibili e quindi non attaccabili né dal sistema immunitario, né dalla terapia antivirale. I ricercatori hanno identificato un nuovo meccanismo epigenetico che permetterà di disegnare una possibile strategia per sbloccare questo meccanismo, scoprendo che le cellule riattivano il Dna silenziato quando vengono deprivate di componenti necessari per la loro crescita, come gli aminoacidi essenziali. Un elemento cruciale in questa risposta cellulare è dato, in particolare, dalla disattivazione di un enzima, chiamato "istone deacetilasi 4" (HDAC4).



Poiché per questo enzima esistono già inibitori specifici, potrebbero essere ulteriormente sviluppati per protocolli sperimentali finalizzati alla cura dell'Hiv. "L’attuale terapia antivirale disponibile contro l'Hiv è assai efficace nel controllare e bloccare la diffusione del virus attivato, ma non riesce a riconoscere ed eliminare le cellule infettate in cui il virus è temporaneamente latente. Quindi non è possibile arrivare a una vera guarigione, perché il virus latente può sempre riattivarsi a seguito della sospensione della terapia, come in effetti avviene nella maggioranza dei pazienti", spiega Poli, responsabile dell’Unità di Immunopatogenesi dell’Aids. L'utilizzo di inibitori specifici dell'enzima HDAC4 potrebbe, in associazione alla terapia antivirale, riattivare i virus latenti rendendoli visibili e quindi eliminabili, e limitando gli effetti tossici sull’organismo (nello studio del San Raffaele gli inibitori di HDAC4 si sono dimostrati, almeno in vitro, ben tollerati dalle cellule).



"La scoperta di un efficiente meccanismo molecolare che regola la riattivazione del Dna estraneo all’interno della cellula ha una potenziale ricaduta importante anche per la terapia genica - spiega Schiaffino - perché l’utilizzo di farmaci che inibiscono l’enzima (o altre strategie utili a inattivarlo) potrebbe evitare che le cellule spengano i vettori virali utilizzati a scopo curativo, aumentandone così l’efficacia a lungo temine".

di Miriam Cesta (25/07/2012)

Hiv, anti tumorali contro il virus latente

Milano - Il virus Hiv che si nasconde silenzioso in nicchie inaccessibili dell’organismo può essere stanato grazie a un farmaco già usato contro alcune forme di l infoma. La scoperta, che costituisce un passo decisivo verso la possibilità di sradicare completamente l’infezione, è annunciata su Nature dai ricercatori delle università del North Carolina e della California insieme ai colleghi di Harvard e del National Cancer Institute statunitense.

Lo studio apre dunque una nuova fase nella lotta al virus Hiv a quasi trent’anni dalla sua scoperta. Dopo anni di ricerche, che hanno portato a sviluppare farmaci contro il virus attivo e capace di replicarsi, ora il mirino dei ricercatori si sposta e arriva finalmente a colpire i “nascondigli” dove le riserve del virus dormono silenti sfuggendo al controllo del sistema immunitario.

Anche quando l’infezione viene tenuta sotto controllo grazie ai farmaci antiretrovirali, infatti, alcuni virus continuano a resistere nell’organismo nascondendosi all’interno di una piccola popolazione di cellule del sistema immunitario (i linfociti T CD4 positivi). Qui il loro genoma è silenziato dall’azione di un enzima, chiamato istone deacetilasi, che mantiene “spenti” i geni del virus. Per sbloccare questo interruttore e rendere il virus di nuovo visibile agli occhi del sistema immunitario, i ricercatori hanno usato un farmaco (vorinostat) che blocca l’azione dell’enzima ed è già impiegato nel trattamento di alcune forme di linfoma.

Testato su otto pazienti già in trattamento con gli antiretrovirali, il farmaco ha dimostrato di riuscire a smascherare il virus, aumentando fino a cinque volte l’espressione del suo genoma e rendendolo così vulnerabile agli antiretrovirali.

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Hiv: ecco come si può
battere. La scoperta
del San Raffaele

Un gruppo di ricercatori del San Raffaele di Milano ha identificato un nuovo meccanismo che permetterà di rendere visibili le cellule infettate dall'Hiv - normalmente invisibili e quindi non attaccabili né dal sistema immunitario, né dalla terapia antivirale - e di renderle, quindi, individuabili dalle terapie. Diretto da Maria Vittoria Schiaffino dell’Istituto Scientifico Ospedale San Raffaele e da Guido Poli dell’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano, lo studio è stato pubblicato su Pnas-Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).



È noto da tempo che in presenza di Dna virale estraneo le cellule dei mammiferi si attivano spegnendo le sequenze esogene al fine di impedirne la diffusione. Un meccanismo protettivo che, però, presenta degli inconvenienti in quanto riduce l’efficacia delle terapie antivirali. In particolare i ricercatori si sono concentrati sul virus Hiv-1, responsabile dell’Aids: dopo essersi inserito nel genoma cellulare dell'ospite il virus viene, in una percentuale dei casi, "spento", andando a costituire una riserva di cellule infettate invisibili e quindi non attaccabili né dal sistema immunitario, né dalla terapia antivirale. I ricercatori hanno identificato un nuovo meccanismo epigenetico che permetterà di disegnare una possibile strategia per sbloccare questo meccanismo, scoprendo che le cellule riattivano il Dna silenziato quando vengono deprivate di componenti necessari per la loro crescita, come gli aminoacidi essenziali. Un elemento cruciale in questa risposta cellulare è dato, in particolare, dalla disattivazione di un enzima, chiamato "istone deacetilasi 4" (HDAC4).



Poiché per questo enzima esistono già inibitori specifici, potrebbero essere ulteriormente sviluppati per protocolli sperimentali finalizzati alla cura dell'Hiv. "L’attuale terapia antivirale disponibile contro l'Hiv è assai efficace nel controllare e bloccare la diffusione del virus attivato, ma non riesce a riconoscere ed eliminare le cellule infettate in cui il virus è temporaneamente latente. Quindi non è possibile arrivare a una vera guarigione, perché il virus latente può sempre riattivarsi a seguito della sospensione della terapia, come in effetti avviene nella maggioranza dei pazienti", spiega Poli, responsabile dell’Unità di Immunopatogenesi dell’Aids. L'utilizzo di inibitori specifici dell'enzima HDAC4 potrebbe, in associazione alla terapia antivirale, riattivare i virus latenti rendendoli visibili e quindi eliminabili, e limitando gli effetti tossici sull’organismo (nello studio del San Raffaele gli inibitori di HDAC4 si sono dimostrati, almeno in vitro, ben tollerati dalle cellule).



"La scoperta di un efficiente meccanismo molecolare che regola la riattivazione del Dna estraneo all’interno della cellula ha una potenziale ricaduta importante anche per la terapia genica - spiega Schiaffino - perché l’utilizzo di farmaci che inibiscono l’enzima (o altre strategie utili a inattivarlo) potrebbe evitare che le cellule spengano i vettori virali utilizzati a scopo curativo, aumentandone così l’efficacia a lungo temine".

di Miriam Cesta (25/07/2012)

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Aids, ricerca Usa: “Virus Hiv latente stanato da farmaco antitumorale”

La scoperta, che costituisce un passo decisivo verso la possibilità di eradicare completamente l’infezione, è annunciata su Nature dai ricercatori delle università del North Carolina e della California insieme ai colleghi di Harvard e del National Cancer Institute statunitense
di Redazione Il Fatto Quotidiano | 29 luglio 2012Commenti (0)


Più informazioni su: aids, Harvard, hiv, linfoma, National Cancer Institute, Nature.


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Il virus Hiv che si nasconde silenzioso in nicchie inaccessibili dell’organismo può essere stanato grazie a un farmaco già usato contro alcune forme di linfoma. La scoperta, che costituisce un passo decisivo verso la possibilità di eradicare completamente l’infezione, è annunciata su Nature dai ricercatori delle università del North Carolina e della California insieme ai colleghi di Harvard e del National Cancer Institute statunitense.

Lo studio apre dunque una nuova fase nella lotta al virus Hiv a quasi trent’anni dalla sua scoperta. Dopo anni di ricerche, che hanno portato a sviluppare farmaci contro il virus attivo e capace di replicarsi, ora il mirino dei ricercatori si sposta e arriva finalmente a colpire i “nascondigli” dove le riserve del virus dormono silenti sfuggendo al controllo del sistema immunitario. Anche quando l’infezione viene tenuta sotto controllo grazie ai farmaci antiretrovirali, infatti, alcuni virus continuano a resistere nell’organismo nascondendosi all’interno di una piccola popolazione di cellule del sistema immunitario (i linfociti T CD4 positivi). Qui il loro genoma è silenziato dall’azione di un enzima, chiamato istone deacetilasi, che mantiene spenti i geni del virus. Per sbloccare questo interruttore e rendere il virus di nuovo visibile agli occhi del sistema immunitario, i ricercatori hanno usato un farmaco (vorinostat) che blocca l’azione dell’enzima ed è già impiegato nel trattamento di alcune forme di linfoma. Testato su otto pazienti già in trattamento con gli antiretrovirali, il farmaco ha dimostrato di riuscire a smascherare il virus, aumentando fino a cinque volte l’espressione del suo genoma e rendendolo così vulnerabile agli antiretrovirali.

Fonte – Ansa

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Mah ogni giorno qui ne esce una nuova in quanto ad eradicazione!!!!!!
Veramente ke mi sto preoccupando!!!

daniele(exmi) ha scritto:Mah ogni giorno qui ne esce una nuova in quanto ad eradicazione!!!!!!
Veramente ke mi sto preoccupando!!!

Io invece mi preoccuperei davvero se mi iniettassero questo vorinostat. In uno studio così breve ovviamente non emergono i problemi di tossicità nel lungo periodo (però gia' noti nel suo uso come antitumorale) quali trombocitopenia, embolia polmonare, trombosi venosa ed anemia.

E' un farmaco che va bene per "una botta e via", non per un uso prolungato.

skydrake ha scritto:E' un farmaco che va bene per "una botta e via", non per un uso prolungato.

Ecco caro sky xkè facevo bene a preoccuparmi!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

skydrake ha scritto:

daniele(exmi) ha scritto:Mah ogni giorno qui ne esce una nuova in quanto ad eradicazione!!!!!!
Veramente ke mi sto preoccupando!!!

Io invece mi preoccuperei davvero se mi iniettassero questo vorinostat. In uno studio così breve ovviamente non emergono i problemi di tossicità nel lungo periodo (però gia' noti nel suo uso come antitumorale) quali trombocitopenia, embolia polmonare, trombosi venosa ed anemia.

E' un farmaco che va bene per "una botta e via", non per un uso prolungato.

Ma il vorinostat nome commerciale Zolinza viene gia' usato anche per tempi lunghi...
"questo farmaco agisce bloccando l'attività di proteine, note come istoni deacetilasi, coinvolte nell' attivazione e disattivazione dei geni all'interno delle cellule, è commercializzato dalla Merck Sharp & Dohme Ltd (MSD), La dose raccomandata per il linfoma cutaneo a cellule T è di 400 mg die, con assunzione ai pasti. ll trattamento deve continuare fino a quando il paziente non trae più beneficio dalla terapia, o fino alla comparsa di tossicità non tollerabile"..

non ho capito pero' se e' lo stesso farmaco usato dal gruppo degli italiani e se e' la stessa ricerca. o casa hanno usati gli italiani??

Hiv: ecco come si può
battere. La scoperta
del San Raffaele

Un gruppo di ricercatori del San Raffaele di Milano ha identificato un nuovo meccanismo che permetterà di rendere visibili le cellule infettate dall'Hiv - normalmente invisibili e quindi non attaccabili né dal sistema immunitario, né dalla terapia antivirale - e di renderle, quindi, individuabili dalle terapie. Diretto da Maria Vittoria Schiaffino dell’Istituto Scientifico Ospedale San Raffaele e da Guido Poli dell’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano, lo studio è stato pubblicato su Pnas-Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).



È noto da tempo che in presenza di Dna virale estraneo le cellule dei mammiferi si attivano spegnendo le sequenze esogene al fine di impedirne la diffusione. Un meccanismo protettivo che, però, presenta degli inconvenienti in quanto riduce l’efficacia delle terapie antivirali. In particolare i ricercatori si sono concentrati sul virus Hiv-1, responsabile dell’Aids: dopo essersi inserito nel genoma cellulare dell'ospite il virus viene, in una percentuale dei casi, "spento", andando a costituire una riserva di cellule infettate invisibili e quindi non attaccabili né dal sistema immunitario, né dalla terapia antivirale. I ricercatori hanno identificato un nuovo meccanismo epigenetico che permetterà di disegnare una possibile strategia per sbloccare questo meccanismo, scoprendo che le cellule riattivano il Dna silenziato quando vengono deprivate di componenti necessari per la loro crescita, come gli aminoacidi essenziali. Un elemento cruciale in questa risposta cellulare è dato, in particolare, dalla disattivazione di un enzima, chiamato "istone deacetilasi 4" (HDAC4).



Poiché per questo enzima esistono già inibitori specifici, potrebbero essere ulteriormente sviluppati per protocolli sperimentali finalizzati alla cura dell'Hiv. "L’attuale terapia antivirale disponibile contro l'Hiv è assai efficace nel controllare e bloccare la diffusione del virus attivato, ma non riesce a riconoscere ed eliminare le cellule infettate in cui il virus è temporaneamente latente. Quindi non è possibile arrivare a una vera guarigione, perché il virus latente può sempre riattivarsi a seguito della sospensione della terapia, come in effetti avviene nella maggioranza dei pazienti", spiega Poli, responsabile dell’Unità di Immunopatogenesi dell’Aids. L'utilizzo di inibitori specifici dell'enzima HDAC4 potrebbe, in associazione alla terapia antivirale, riattivare i virus latenti rendendoli visibili e quindi eliminabili, e limitando gli effetti tossici sull’organismo (nello studio del San Raffaele gli inibitori di HDAC4 si sono dimostrati, almeno in vitro, ben tollerati dalle cellule).



"La scoperta di un efficiente meccanismo molecolare che regola la riattivazione del Dna estraneo all’interno della cellula ha una potenziale ricaduta importante anche per la terapia genica - spiega Schiaffino - perché l’utilizzo di farmaci che inibiscono l’enzima (o altre strategie utili a inattivarlo) potrebbe evitare che le cellule spengano i vettori virali utilizzati a scopo curativo, aumentandone così l’efficacia a lungo temine".

di Miriam Cesta (25/07/2012)