Infezione HIV degli astrociti, nuovo reservoir cerebrale

Infezione HIV degli astrociti, un nuovo reservoir virale del cervello che usa canali giunzionali per amplificare la tossicita' e facilitare il rimbalzo virale.

L'HIV-1 entra nel cervello approssimativamente due settimane dopo l'infezione primaria e nonostante la terapia antiretrovirale di successo (ART), l'infezione del sistema nervoso centrale (CNS) e i disturbi neurologici associati all'HIV (HAND) persistono nel 50% degli individui infetti. Questa compromissione del CNS e' stata associata con un'amplificazione del danno piuttosto che con il virus stesso, specialmente nell'attuale era ART che effettivamente riduce la carica virale a bassi livelli non rilevabili. I meccanismi di amplificazione che risultano nei disordini neurologici negli individui infetti da HIV-1 non sono completamente compresi.

Era risaputo , da molti anni che l'HIV puo' infettare alcuni astrociti e che la replicazione virale in queste cellule e' estremamente ristretta. Quindi la comunita' scientifica non ha continuato ad esaminare l'importanza di questo tipo cellulare nella patogenesi dell'AIDS ed il suo ruolo come reservoir virale. Negli ultimi anni abbiamo cominciato a riesaminare il ruolo di queste cellule nel contesto dell'AIDS e del NeuroAIDS. Abbiamo dimostrato in accordo con precedenti rapporti, che l'HIV infetta solo alcuni astrociti in vitro ed in vivo e che la replicazione virale e' estremamente bassa fino ad essere irrilevabile.
Tuttavia e anche se solo il 5% delle cellule sono infette, questo tipo cellulare e' il tipo cellulare piu' abbondante nel cervello, quindi, il numero totale di cellule infette corrisponde ad un grande numero. Esperimenti per determinare se il virus altera la morte cellulare ha indicato che queste cellule infette in vivo ed in vitro sono protette dall'apoptosi, risultando come un perfetto reservoir per il virus.

In aggiunta, abbiamo rilevato che nonostante la bassa e irrilevabile replicazione e i numeri delle cellule infette, spettatori dell'uccisione di cellule CNS non infette che circondano questi astrociti infetti hanno dato esito ad apoptosi di astrociti neuronali ed endoteliali.
Questo danno da' luogo ad una disfunzione del CNS e alterazione BBB anche in assenza della replicazione virale. Questo e' indicativo dell'attuale era ART dove la replicazione virale e la presenza di cellule altamente infette e' minima.

Abbiamo dimostrato che i canali di giunzione, i soli tipi di canale che connettano direttamente il citoplasma o due o piu' cellule opposte, permette la coordinazione di segnali intercellulari che vengono amplificati da poche cellule infette da HIV nelle cellule non infette. Questi canali normalmente coordinano differenti funzioni quali il metabolismo, segnali elettrici, migrazione e segnalazioni interecellulari. In condizioni patologiche, i canali di giunzione negli astrociti sono di solito sottoregolati, ma l'infezione HIV per mezzo di un meccanismo sconosciuto dirotta questo sistema di comunicazione per diffondere tossicita' ed infiammazione. Quindi, l'infezione HIV mantiene la viabilita' di queste poche cellule infette, inducendo l'uccisione delle cellule circostanti ed amplificando l'infiammazione, che da' luogo al danno del CNS da parte di un meccanismo dipendente dalla giunzione.

Noi sosteniamo che gli astrociti sono un importante reservoir virale nel cervello, ed anche i canali di giunzione sono mediatori chiave dell'amplificazione del danno, da queste poche cellule infette alle cellule non infette anche in condizioni di non replicazione virale. I nostri dati indicano che l'eliminazione dell'effetto tossico di questi reservoir virali richiede l'eliminazione di entrambi, gli astrociti immortalati dall'HIV ed i segnali tossici generati dalle cellule infette ed amplificati dalle giunzioni . Quindi entrambi i sistemi contribuiscono alla patogenesi di HAND ed AIDS.