2009, Feb 18- CROI : raggiunto il limite teorico della HAART

L'ultimo teorico potenziale dalla terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) per controllare la replicazione dell'HIV tipo selvaggio, e' stato raggiunto, ha detto Robert Siliciano MD, dell'Hughes Medical Institute al John Hopkins University School of Medicine a Bltimora, Maryland, alla 16 Coferenza sui Retrovirus e Infezioni Opportunistiche.

Il Dr Siliciano ha fatto il punto sulla replicazione virale e i reservoirs compartimentati dell'infezione. Ha detto che "solo 1 su 1 milione di cellule CD4 alberga questa forma latente di HIV"integrato nel DNA della cellula.

"Il problema e' che queste cellule persistono nei pazienti in HAART" essenzialmente per tutta la vita. La loro concentrazione nel sangue e' di circa 1 virus/mm3, che sta sotto il livello di rilevamento dei test disponibili commercialmente usati nella clinica.

Ha detto che la persistenza della viremia senza resistenza sostiene il concetto che questi bassi livelli di virus provengono dai santuari. "Questo significa che hai la viremia senza evoluzione virale".

In circa meta' dei pazienti sono stati studiati, "la viremia residuale e' dominata da un piccolo numero di cloni virali.E' interessante , che noi non possiamo trovare questi cloni nelle cellule CD4 a riposo, indicando che provengono da qualche altra fonte."

"La nostra ipotesi attuale e' che questo rappresenta la rara infezione di una cellula progenitrice della linea dei macrofagi. Quella cellula si divide dopo l'infezione e copia il genoma virale senza errore molteplici volte nelle cellule copia, e quelle cellule continuano e producono un identico virus con una normale vita."

Il Dr. Siliciano ha detto:"Nella maggior parte dei pazienti inHAART, non c'e´evoluzione ed il reservoir latente non viene rifornito dalla continua replicazione. E' intrinsecamente stabile.2

L'intensificazione dei regimi farmacologici cui il paziente e' sensibile, non ha effetto sul livello della viremia residua, ha detto "Questo significa che abbiamo raggiunto il limite teorico della HAART, non ridurremo la viremia ulteriormente con farmaci antiretrovirali perche' la viremia residua non sta provenendo da una continua replicazione, sta provenendo dal rilascio di virus da cellule infettate prima dell'inizio della terapia."

Indice inibitorio
Le misure standard farmacologiche non ci danno l'informazione di cui abbiamo bisogno" su quanto bene funzioni un medicinale individuale "ha proposto il Dr.Siliciano "un nuovo modo di guardare quanto bene funzioni la HAART...richiede guardare alla curva dose-risposte in un modo differente...su un asse logaritmico, piuttosto che su uno lineare.

Il modello indica che un paziente con una carica virale di 30.000 genera 10alla 6 eventi infettivi per ciclo di replicazione. Usando una nuova prova di infettivita', i ricercatori hanno determinato i risultati dei farmaci individuali. Hanno scoperto che gli inibitori della trascriptasi inversa(NRTIs) e gli inibitori dell'integrasi si aggirano intorno ad un valore di 1 con una piccola differenza tra di loro; gli inibitori della trascriptasi inversa non nucleosidici(NNRTI) e gli inibitori di fusione sono intorno a 1,7, mentre gli inibitori delle proteasi (PLs) variano da 1,5 a 4,5.

La spiegazione meccanicistica e' che gli NRTI e gli inibitori delle integrasi bersagliano un enzima complesso con solo 1 copia rilevante per virus, mentre gli NNRTIs e i Pls bersagliano gli stessi enzimi, molteplici copie per cui possono essere coinvolti in quel passo della vita virale.

Il Dr Siliciano ha sviluppato un indice, il potenziale istantaneo inibitorio, che misura "il numero di logs con cui il farmaco riduce un singolo round di infezione ad un livello di concentrazione clinicamente rilevante."

L'indice ha rilevato che 2 farmaci con la stessa mezza concentrazione massima inibitoria (IC50) potrebbero avere molto differenti potenziali inibitori -2 contro 6 logs di riduzione della viremia. "C'e´percio' una differenza di 10.000 volte nell'attivita' antivirale di questi 2 farmaci, pur se hanno lo stesso IC50"ha spiegato il Dr. Siliciano.

Il trattamento con il primo farmaco dara' luogo ad una caduta di 2-log nella viremia, ma ci saranno ancora 10 alla 4a virus che restano. Usa un secondo farmaco, e " sarai fortunato a vedere una sola cellula infetta. In questo passo che si da' sali a nuove inibizioni che non saranno visibili su una scala lineare e possono non essere rilevabili con prove."