Un nuovo vaccino non protegge le scimmie ma puo' averle curate

Un nuovo vaccino che utilizza il comune virus cytomegalovirus (CMV) come vettore o contenitore di proteine del virus dell'immunodeficienza delle scimmie (SIV) non ha protetto nessuna del gruppo di 24 macachi rhesus dall'infezione. Ma in 13 delle scimmie vaccinate, ha prodotto infezioni caratterizzate da ua carica virale non rilevabile.

Questa profonda soppressione virale ha condotto ad un'apparente declino nel numero di cellule infette da SIV per un periodo di due anni dopo l'infezione, al punto che le cellule infettate dal SIV erano non rilevabili nel 72% delle scimmie con viremia sotto controllo. Nonostante questo, non c'e´stato calo di risposte immunitarie al SIV in tutti i linfociti effettori di memoria CD8 eCD4 in questo periodo in 12 delle 13 scimmie.

I ricercatori hanno commentato che il loro vaccino sembra aver prodotto "un imprevisto livello di controllo del SIV ed anche la possibilita' di una progressiva eliminazione dell'infezione da SIV nel tempo."

La questione ora e' come fare un analogo di questo vaccino sicuro per l'uso negli umani.

Il vaccino
Il vaccino testato racchiudeva i componenti del SIV dentro la conchiglia di un altro virus che stabilisce la progressione ma non l'infezione patogenica. In questo caso hanno usato CMV, che un'infezione ubiquitaria nelle scimmie rhesus ed e' presente nel 50% degli umani. Il vaccino percio', ha agito non come una nuiova infezione virale, ma come una "superinfezione" di una nuova varieta' di CMV.

In questo esperimento,a 24 macachi rhesus e' stato dato un nuovo vettore vaccino CMV, che conteneva le proteine virali gag, nef,rev,tat, env e parti della proteina polimerasi (pol).A dodici di questi animali sono state date due dosi del vaccino CMV. Alle altre dodici sono state date una dose del vaccino CMV e poi una dose di un piu' convenzionale vaccino con vettore adenovirus contenente le proteine gag, pol, env e nef SIV.

I 24 animali vaccinati con CMV sono stati comparati con nove animali a cui e' stato dato solo il vaccino con vettore adenovirus. Tutti gli animali vaccinati sono stati poi contagiati, 13,5 mesi dopo la prima vaccinazione, con l'introduzione rettale di una variante SIV altamente patogenica.

Il decorso dell'infezione e stato comparato con 28 controlli che erano tutti non vaccinati ma che erano stati contagiati con SIV, undici dei quali erano stati contagiati con SIV allo stesso tempo degli animali vaccinati, mentre gli altri 16 erano stati contagiati in precedenza.

I risultati
Il vaccino CMV non ha funzionato proteggendo gli animali dall'infezione e invece ogni sigolo animale degli animali contagiati e' risultato infettato,con nessuna differenza statistica nel numero di contatti necessari per stabilire l'infezione.

E' interessante notare che uno degli animali di controllo ha mostrato una infezione ritardata, mantenendo una carica virale non rilevabile nonostante sia stata testata come anticorpo-positiva per SIV nei primi 105 giorni. Dopo questo, tuttavia il virus SIV e' apparso improvvisamente nel sangue e si e' subito stabilito a normali livelli, e il seguente corso di infezione e' stato simile a quello degli altri controlli.

Tuttavia in appena meta' (13) degli animali vaccinati con CMV, la successiva infezione assomigliava a quella vista negli " elite controllers": dopo un iniziale spike di virus nel sangue, hanno raggiunto rapidamente un quasi completo controllo sul loro virus, mantenendo cariche virali sotto le 30 copie/ml con aoccasionali "blips", di solito non superiori a 1000 copie/ml. La frequenza di blips e' scesa dopo 30 settimane post-infezione da 1,5 blips per dieci settimane a 0.1 per dieci settimane, e poi e' rimasto ad una frequenza per i restanti 700 giorni di follow-up.

Le risposte immunitarie nelle cellule T CD8 al SIV gag e pol virus sono rimaste forti durante tutto nil perioro di follow-up negloi animali vaccinati CMV. Le risposte in contrasto alle proteine SIV che non erano contenute nel vaccino, la proteina vif, mentre cominciavano agli stessi livelli, scendevano al 10% del loro iniziale livello nei 700 giorni.

I ricercatori hanno ipotizzato che questa risposta al vif- che dev'essere causata dalla naturale risposta delle scimmie al SIV- potrebbe star declinando nel tempo perche' il numero di cellule infettate con SIV stava scendendo.

Questo e' stato provato essere il caso: dopo aver sacrificato quattro animali vaccinati, hanno cercato di trovare il DNA virale associato alle cellule preso dall'intestino, linfonodi e altri tessuti e non ne hanno scoperto nessuno nel 72% degli animali.E' stato eccitante che i livelli di DNA associato alle cellule visto era quasi indistiguibile dalla proporzione di risultati di DNA "falsi positivi" visti negli animali non infetti e piu' giu' - nell'ordine di una copia di DNA ogni 100 milioni di cellule - dei livelli visti nei due animali che avevano ottenuto un controllo virale di lungo termine in due precedenti esperimenti di vaccinazione (circa una copia di DNA per mezzo milione di cellule).

Nei nove animali cui era stato dato il piu' convenzionale vaccino adenovirus, nove hanno raggiunto una carica virale non rilevabile, ma non hanno mostrato inizialmente una carica virale piu' bassa che negli animali di controllo. Tuttavia la loro carica virale e' ritornata alla fine, ai normali livelli.

Possibile significato
Che cosa c'e´di differente nel vaccino basato sul CMV? I vaccini che usano vettori virali e "falsi virus" sono ora quasi banali. Tuttavia i precedenti vaccini che usavano virus quali adenovirus hanno prodotto risultati inconsistenti in animali e umani., il solo trial con ampia afficacia
che ha usato un vettore virale da solo, il trial STEP, puo' aver aumentato la suscettibilita' di alcune persone all'HIV.Il trial che ha avuto piu' successo l'RV144 ha usato un altro vettore virale ma l'efficacia del vaccino (piuttosto debole) e' apparsa essere generata da una risposta anticorpale ad un altro componente del vaccino, non al vettore virale.

Il vaccino CMV ha stimolato l'immunita' in un differente gruppo di cellule T. I precedenti vettori virali hanno stimolato l'immunita' delle cellule T di memoria centrale ch principalmente risiedono in siti come i linfonodi. Questo vaccino tuttavia principalmente ha stimolato l'immunita' fra le cellule T di memoria effettrici che pattugliano le membrane mucose. I ricercatori ipotizzano che il vaccino sia in grado di interrompre il processo di infezione ad uno stadio precoce, prima che il SIV abbia viaggiato ai linfonodi e stabilito un'infezione altamente produttiva.

Tuttavia i ricercatori enfatizzano che c'e´ancora molto che ancora non capiscono circa la risposta immunitaria vista col vaccino CMV, esattamente perche' ha prodotto una tale potente risposta e crucialmente, che cosa ha distinto le 13 scimmie che hanno risposto da quelle che no.

I ricercatori hanno accolto con piacere lo studio, ma hanno detto che potrebbe essere difficile fabbricare una versione del vaccino che sia sicura da usare negli umani, dato che il CMV puo' causare numerose malattie, specialmente in persone con AIDS e immunita' compromessa.

Il Professor Sir Andrew MacMichael dell'Oxford University ha datto alla BBC "CMV non e' totalmente benigno, causa molteplici malattie. Se stai dando alla gente qualcosa di cui non sei capace di risolvere i problemi, allora e' qualcosa di rischioso da maneggiare."

Il principale investigatore Louis Picker del Vaccine and Gene Therapy Institute dell'Oregon ha detto in replica che il 99% della gente dell'Africa subSahariana sono gia' infettati dal CMV. Ha detto "Sappiamo molto su di esso ed e' per la maggior parte non patogenico, eccetto nelle popolazioni vulnerabili come le donne gravide." Ha aggiunto che con la sua squadra stavano cercando di creare un vaccino che abbia la stessa attivita' immunitaria con una versione indebolita di CMV che non possa causare un'infezione dannosa.