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2009,Feb 17- Profilassi antiretrovirale, future sfide

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Messaggio Da Rafael Sab 16 Apr - 17:29

La ricerca di metodi sicuri ed efficaci per prevenire l'HIV continua da 25 anni. Nell'ultima decade, sono state sperimentate numerose tecnologie di prevenzione biomedica per la prevenzione della trasmissione sessuale dell'HIV, ma si e' dimostrata efficace solo la circoncisione. Trials di microbicidi, terapia dell'herpes simplex 2, diaframmi e vaccini hanno fallito nella prove di prevenzione contro l'infezione da HIV e, in alcuni casi hanno anche amplificato l'infezione. Resta molta speranza sull'efficacia degli antiretrovirali (ARVs) come profilassi pre-esposizione (PrEP).

La ARV si e' dimostrata efficace nella soppressione della replicazione dell'HIV negli individui infetti. Tuttavia la PrEP interessa l'uso a lungo termine della ARV prima dell'esposizione all'HIV cosicche' l'ARV sia gia' biologicamente attiva nelle cellule bersaglio quando avviene l'esposizione, con l'intenzione sia di impedire l'infezione HIV, o almeno, di alterare favorevolmente il decorso naturale dell'infezione per migliorare la diagnosi e diminuire l'infettivita'. Il concetto di PrEP non e' nuovo; si basa sulla premessa che farmaci terapeuticamente efficaci possono essere usati da gente in buona salute per prevenire certe infezioni; per esempio la clorochina per prevenire la malaria o la profilassi con isoniazide per prevenire la tubercolosi. L'uso di ARV come PrEP e' efficace in modelli animali; numerosi studi dal 1995 hanno dimostrato che il tenofovir usato come PrEP puo' impedire l'infezione SIV. Anche una singola dose PrEP si e' dimostrata efficace nel modello macaco.

Un ulteriore prova a sostenere l'idea di provare l'ARVs come PrEP negli umani deriva da due fonti: dati di un trial clinico sull'efficacia della ARV nell'impedire la trasmissione dell'HIV madre-figlio e i dati osservati che dimostrano che la ARV usata come profilassi postesposizione puo' impedire l'infezione HIV da esposizione con puntura di ago. Questi creano il terreno per un cauto e si attendono risultati di trials che attestino l'efficacia della ARV come PrEP.

Trials clinici che attestano la PrEP

Ad oggi (2009) un trial su tenofovir disoproxyl fumarato orale (Viread) che ha coinvolto 936 donne in Ghana, Nigeria e Camerun e' stato completato ma e' stato incapace di dirimere la questione sull'efficacia dovuto alla prematura chiusura dei due siti di studio e la bassa incidenza nella popolazione allo studio. Altri trials PrEP in Cambogia e Malawi sono stati fermati o impediti nella continuazione da preoccupazioni della comunita' e attivisti.

Tre ulteriori trial di Tenofovir topico, Viread e Truvada orale in donne ad alto rischio e coppie discordanti si aspetta comincino nel 2009.

E' sicuro dare farmaci ARV a persone asintomatiche in buona salute?

Tenofovir ha un eccellente profilo di sicurezza e basse percentuali di effetti collaterali. Meno dell'1% dei pazienti con HIV che assumono tenofovir nei trials clinici ha avuto seri effetti collaterali relativi ai farmaci benche' il tenofovir possa ridurre la densita' ossea ed esacerbare danni renali gia' esistenti. Emtricitabina ha un identico profilo di sicurezza del tenofovir e gli effetti collaterali che si sono verificati nei trials clinici erano generalmente di leggera o moderata severita'. Mentre i leggeri effetti collaterali sono prontamente tollerati quando il medicinale viene assunto per ragioni terapeutiche, lo stesso non e' necessariamente vero quando il farmaco viene assunto da individui sani asintomatici, in cui anche i leggeri effetti collaterali possono compromettere l'aderenza.

La gente aderira' a pastiglie o formulazioni topiche per lunghi periodi?

L'aderenza a lungo termine alla PrEP sara' necessaria per il suo successo. Preoccupazioni circa l'aderenza alla terapia ARV, specialmente in Africa, che derivano da nozioni preconcepite sulla bassa educazione e livelli culturali e la conoscenza dei tempi di assunzione, sono stati ripetutamente dimostrati come infondati. Gli studi in numerosi Paesi Africani hanno convintamente dimostrato che sono possibili alti livelli di aderenza alla ARV nei pazienti in AIDS. Benche' questo sia possibile ,puo' non essere facilmente applicabile l'aderenza in persone altrimenti sane e asintomatiche. Mentre i trials clinici possono ottenere un'alta aderenza, lo stesso puo' non appartenere ai fatti del "mondo reale" dove la PrEP sarebbe implementata in strutture sanitarie pubbliche sottosviluppate senza un supporto adeguato per l'attenzione all'aderenza.
D'altro canto l'aderenza puo' non essere un problema, poiche' l'efficacia del prodotto serve come forte motivazione per le donne che hanno un precedente per le pillole anticoncezionali che assumevano giornalmente, tuttavia numerose parti dell'Africa hanno alte percentuali di gravidanze fra le donne che pretendono di assumere anticoncettivi e hanno cambiato come risultato ad iniettabili.
La scarsa aderenza´puo' condurre non solo ad una protezione subottimale ma puo' anche avere un effetto sulla resistenza farmacologica.

Quelli che si infettano avranno un HIOV resistente agli antiretrovirali della PrEP?

La PrEP viene proposta per l'uso a persone non infette, e la resistenza non puo' svilupparsi in persone che non hanno il virus. Tuttavia la resistenza farmacologica potrebbe svilupparsi possibilmente se la persona che assume il regime profilattico si infetta con l'HIV mentre continua ad assumerei farmaci.Nel trial del Ghana, non sono state trovate mutazioni relative alla resistenza al tenofovir in nessun sieroconvertito nel ramo del tenofovir. In una fase II del trial dell'1% del tenofovir gel non sono state riscontrate mutazioni di resistenza nel plasma e nel lavaggio cervicovaginale dopo 14 giorni di uso del prodotto in 14 donne infette.

In ultimo, il miglior modo per prevenire la farmaco resistenza nell'HIV e' impedire del tutto l'infezione, che e' lo scopo della PrEP. Gli alti livelli di efficacia e l'alta aderenza saranno importanti per ridurre il rischio di resistenza. Inoltre non si sa se lo sviluppo di mutazionidi resistenza virale di persone in PrEP puo' condurre a virus meno efficaci, che possono essere rapidamente rimpiazzati da virus selvaggi, e percio' le opzioni di futuro trattamento ARV sono difficili da predire.

Una preoccupazione a parte circa la resistenza e' l'uso degli stessi farmaci (p.es. tenofovir) in terapia e prevenzione.
Il fallimento della terapia e' associata con lo sviluppo della resistenza e percio' la diffusione di virus resistenti, che a loro volta possono compromettere l'efficacia degli stessi farmaci (o occasionalmente della stessa classe di farmaci) usati per la profilassi. Se la PrEP si dimostra efficace, saranno necessarie serie considerazioni per mettere da parte una classe o classi) di ARV solo per uso di prevenzione. Gli attuali trials non sono adatti per valutare l'intera estensione del problema della farmaco resistenza, poiche' saranno necessarie diverse centinaia di infezioni per questo proposito.
Rafael
Rafael

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