Potremo mai curare l'HIV?

Potremo mai curare l’HIV?
(ScienceDaily feb.28,2009)


Paul E.Sax MD: Potremo mai curare l’HIV? E’ il topic che discuteremo oggi in questa intervista di Medscape con uno dei miei colleghi Dr. Dan Kuritzkes professore dell’Universita’ di Harvard e dell’Harvard Medical School ed anche Direttore della Ricerca sull’AIDS.

Allora Dan diamo un’occhiata al1990 quando e’ stata introdotta la potente terapia antiretrovirale. Il Dr. David Ho ha attirato molta attenzione perche’ ha detto che se la gente fosse in trattamento per un tempo sufficiente forse potrebbe essere curata.
Cosa sta avvenendo attualmente?

Daniel R. Kuritzkes, MD: io credo che le osservazioni di David fossero che se tu avessi dato una potente terapia come la descrivi, avresti visto la rapida sparizione del virus dal plasma e dal sangue, e se avessi monitorato attentamente avresti potuto vedere che il virus decadeva in differenti fasi, ciascuna fase un poco piu’ lentamente della precedente. La chiave di lettura che David aveva era che questo decadimento, in aggiunta a portare alla rimozione del virus dal plasma, realmente portava alla morte delle cellule infette.

Cosi’ l’idea era che se si poteva mantenere il trattamento sufficientemente a lungo, probabilmente tutte le cellule infette sarebbero morte. Sfortunatamente,cio’ non era evidente in questi primi esperimenti; ma piu’ tardi, quello che e’ divenuto piu’ chiaro dal lavoro di un certo numero di gruppi,e’ che si arriva probabilmente ad un punto in cui le cellule non decadono piu’. Queste sono cellule latenti, quiescienti che albergano l’HIV. Non stanno producendo l’HIV la maggior parte del tempo e percio’ non muoiono e pare che vivano quanto viviamo noi.


Dr. S.: cosí’ questa e’ stata la scoperta dei reservoirs latenti - dove sono queste cellullule?

Dr. K. : Questa e’ una delle grandi domande che stanno sul campo oggi : esattamente dove sono queste cellule? Queste cellule sono probabilmente di differenti e numerosi tipi. Sappiamo che almeno una popolazione di queste sono le cosí’ chiamate cellule CD4 di memoria a riposo. Queste sono cellule T- helper che sono gia’ state esposte all’antigene, e invece di andare a combattere qualche patogeno invasore o antigeno estraneo, esse sono sostanzialmente cadute addormentate. Esse sono adesso quiescienti o a riposo, ma sono diventate infette, con l’HIV, e albergano il pro virus in una forma latente.

Il virus e’ silente per quanto riguarda la trascrizione, e non vengono prodotte proteíne virali, cosicche’ queste cellule non vengono riconosciute dal sistema inmunitario e percio’ non diventano obiettivo di eliminazione per esempio da parte dei linfociti citotossici. E poiche’ non si attivano a fare virus, non muoiono.

L’altra popolazione di cellule sono i monociti ed i macrófagi che, naturalmente, possono stare dapperttutto nel corpo e in differenti modi. Cellule di Kupffer nel fegato, cellule microgliali nel cervello, e macrófagi nel polmone. Abbiamo in realta’ un’ idea molto meno chiara circa il contributo dei macrófagi nella persistenza del virus che non con i linfociti.

Dr. S.: Cosi’ il fatto pratico e’ che senza guardare da dove vengano o dove siano origínate, una volta che il trattamento HIV viene fermato il virus inevitabilmente ritorna.

Dr.K.: Questa e’ stata l’osservazione. Un collega di David, Martin Markowitz ha effettuato degli studi dove prendeva dei pazienti che venivano diagnostícati precocemente dopo essere stati infettati con l’HIV, spesso durante la sieroconversione, li trattava intensamente con 3 o 4 regimi farmacologici e dopo un periodo di diversi anni bloccava la terapia. Quasi uniformemente, nel giro di settimane, c’erano i segni di una recrudescenza della replicazione virale.

Dr.S.: E’ ritornata , questa startegia di cura. Sembrava essersi calmata per un po’, ma adesso sta richiamando attenzione. Quali sono alcune delle strategie che sono state proposte?

Dr. K.: io penso che le strategie nascono da una coppia di differenti approcci. Una e’ se c’e´qualche modo di ripulire i resevoirs? Abbiamo tutte queste cellule che sono latentemente infette. Cosa succede se si possono attivare tutte sotto la protezione di una potente terapia antiretrovirale cosicche’ il virus viene fuori, non puo’ andare dapperttutto non propaga l’infezione e quindi le cellule attivate presumibilmente morirebbero o diventerebbero bersaglio del sistema inmunitario e sarebbero distrutte e quindi ci si libererebbe dell’HIV.

Questa e’ un’ idea attraente, eccetto che le cellule latenti sono una frazione della popolazione totale dei linfociti e monociti, cosí avresti attivato un’intera popolazione di cellule. E noi sappiamo che l’attivazione immunitaria puo’ realmente avere conseguenze indesiderate.

Un’altra alternativa e’ provare con l’approccio opposto. Cosa avverrebbe se farmaci o anche una terapia genetica potessero silenziare il virus cosicche’ non tornasse ancora, una sorta di modo di rendere i pro virus permanentemente silenti trascrizionalmente? E poi un terzo approccio e’ attraverso il trapianto di midollo.

Dr. S.: permettimi una domanda sulla seconda opportunita’. Ho sentito la parola “cura funzionale”. E’ quello a cui ti stai riferendo?

Dr. K.: e’ giusto. Cosi’ sostanzialmente non sarebbe mai realmente possibile provare che qualcuno e’ curato, perche’ come potresti provare che non c’e´un virus nascosto?

Dr.S.: giusto.

Dr.K.: ma almeno potresti portare tutti a un punto in cui, senza terapia antiretrovirale per un periodo di tempo, non ci sia evidenza di replicazione virale e, ugualmente importante- non c’e´prova che siano a rischio di trasmettere il virus ad altre persone.

Dr. S.: hai menzionato il trapianto di midollo osseo. Dicci qualcosa circa questo caso notabile che e’ stato riportato un paio di anni fa.

Dr.K.: sappiamo che la maggior parte dell’HIV, per entrare nelle cellule, sfrutta il corecettore (recettore CCR5) in modo da essere capace di entrare nelle cellule T e monociti,in aggiunta al suo recettore primario CD4. Circa l’1% dei caucasici manca del recettore CCR5 e sembra gente in perfetta salute.

Quest’uomo seropositivo aveva la sfortuna di aver sviluppato una leucemia mieloide, venne sottoposto a chemioterapia per la sua leucemia, ebbe una ricaduta e richiese un trapianto di midollo. I suoi medici furono abbastanza fortunati da trovare un donatore la cui composizione genetica era tale che il donatore mancava di CCR5.
Il paziente ha ricevuto il trapianto di midollo osseo e dopo il trapianto smisero la terapia antiretrovirale.

Dr.S.: c’e´voluto del fegato a fermare la terapia, no?

Dr.K.: Certo. In uno che ha fatto chemioterapia e trapianto di midollo osseo, sospendere il trattamento e’ una manovra audace. Ma lo hanno fatto e il virus non e’ riapparso. (Una parte della faccenda e’ stata che il paziente non sopportava la terapia antiretrovirale nel periodo del trapianto). Questa persona attualmente termina con un secondo trapianto perche’ la sua leucemia non procede bene, ma ancora nessuna prova di un ritorno del virus. L’ultima che ho sentito alla conferenza sull’AIDS di Vienna e’ che a 3 anni di distanza non c’e´ancora prova della presenza di virus nel sangue.

Cosi’ penso che la sostanza della prova scientifica e’ che questa e’ una cura funzionale.

Dr. S.: naturalmente non sarebbe possible praticarla su larga scala ma da’ una speranza che un tipo di cura e’ possibile.

Dr.K.: almeno sostiene che sta dentro la reale possibilita’, ma non e’ qualcosa che ti faccia accettare un 10-20% di possibilita’ di mortalita’.

Dr.S.: il che ci porta alla prossima domanda: se dovessi fare una scommessa su che cosa vedremo prima: una cura pratica per l’HIV , o un efficace vaccino che potremo usare globalmente per prevenire la diffusione dell’ epidemia ?

Dr.K.: questa e’ una dura sfida, per scegliere l’uno o l’altro, perche’ chiaramente i due maggiori ostacoli sul campo sono cura e vaccino preventivo.Sono un po’ piu’ speranzoso riguardo al vaccino che circa la cura, data la biologia dei retrovirus e per il fatto che ci sono quantita’ di altre persistenti infezioni virali che dobbiamo curare. Ma non sono cosí’ speranzoso.

Dr.S.: questo mi porta all’ultima domanda e ha a che fare col perche’ dovremmo preoccuparci cosí’ della cura dell’HIV. La gente oggi entra in terapia quelli che hanno successo sono la regola non l’eccezione. Il virus puo’ essere soppresso e puo’ essere controllato. Sappiamo che se la gente comincia abastanza presto, le loro aspettative di vita´possono essere comparabili con quelle della vita dei sieronegativi. Allora e’ cosí’ importante trovare una cura?

Dr.K.:io credo che la cura sia ancora il Santo Graal. Nelle altre malattíe infettive siamo abituati a curare non semplicemente al palliativo o alla soppressione.Ci sono tossicita’ cumulative delle terapia, c’e´la constante preoccupazione per l’aderenza e le conseguenze della non aderenza con resistenza ai farmaci, e l’ovvio costo. Se sapessimo che potremmo curare l’infezione e adesso eliminare l’infezione , credo che il genere umano starebbe certamente meglio.