2008 - Eradicazione: e' possibile?

Eradicazione: e' possibile?
Stephen G.Deeks
University of California, San Francisco

Quando si parla di eradicazione bisogna vedere il significato che si da' a questo termine. Si possono infatti considerare una "cura sterilizzante" e una "cura funzionale".
La cura sterilizzante e' ovviamente il risultato piu' desiderabile perche' verrebbe eliminata ogni replicazione virale nella persona infetta e il paziente tornerebbe allo stato precedente l'infezione.
Un risultato meno rigoroso, ma ancora desiderabile, potrebbe essere l'ottenere un duraturo controllo del virus in assenza di terapia. Questa cura "funzionale" ridurrebbe probabilmente in maniera drastica il rischio di trasmissione. Un esempio di cura funzionale e' quello applicabile al cancro , in cui la cura funzionale e' l'assenza di malattia, per almeno cinque anni in assenza di un qualsiasi intervento terapeutico.
Per quanto riguarda la cura sterilizzante, l'ostacolo maggiore sembra rappresentato dall'esistenza dei reservoirs che per la lunga durata rendono questo risultato improbabile con gli attuali tentativi proposti. Ma se anche fosse raggiunto sarebbe impossibile provarlo con le attuali tecnologie.
Se la cura funzionale viene definita come la mancanza di viremia rilevabile, in assenza di terapia per diversi anni, l'esempio piu' calzante sono gli " elite controllers", un piccolo numero di sieropositivi (probabilmente meno dell'1%) che sono in grado di controllare spontaneamente la replicazione del virus e mantenere livelli di HIV RNA non rilevabili nel plasma per anni o decadi.
Dal momento che tutti gli elite controllers hanno qualche evidenza di viremia persistente, e' improbabile che siano veramente curati.
Un altro modello potenziale di "eradicazione" che si manifesta spontaneamente sono coloro che hanno ripetuti alti livelli di esposizione all'HIV, ma non sono ancora sieroconvertiti. Tuttavia c'e´chi obietta che, avolte, puo' verificarsi in tali pazienti, un'infezione occulta e prova ne sarebbe il fallimento del vaccino della Merck che avrebbe stabilito l'infezione, una volta avuta la trasmissione delo virus(piuttosto che aumentare il rischio di trasmissione).

LE DINAMICHE VIRALI
I livelli plasmatici di HIV RNA scendono di 100 volte nelle prime due settimane di HAART, cioe' in quella che viene considerata la prima fase. Questo declino, piu' probabilmente riflette la rapida perdita senza che vengano rimpiazzate, delle cellule T CD4+ attivate e di corta vita, che si sono formate.
I livelli plasmatici di HIV RNA declinano poi in modo piu' lento (seconda fase). Anche se mai provato sperimentalmente, questa seconda fase di decadimento virale riflette la perdita progressiva di cellule T a piu' lunga vita, macrofagi e monociti e forse altre cellule.
Scoperta questa seconda fase si e' pensato che poteva essere possibile eliminare tutti i pre-esistenti reservoirs virali in due o tre anni. Ma, con lo sviluppo di prove piu' sensibili, diuvenne presto chiaro che esiste una terza e piu' lunga fase. La replicazione del virus puo' essere prontamente trovata nelle cellule di memoria a riposo, anche dopo anni di altrimenti efficace HAART. Il ritmo con cui scende questa popolazione virale e' stato stimato essere approssimativamente di 44 mesi, indicando che ci vorrebbero molti decenni di piena soppressione HAART per eradicare il virus.
Ci potrebbe pero' essere anche una quarta fase di decadenza virale come sostenuto da Palmer, Coffin e colleghi. La quarta fase di decadimento (se esiste) ha un'emivita che puo' essere infinita (cioe' senza decadimento) o molto lunga, quindi determinando che l'eradicazione con i regimi standard HAART e' impossibile.

La stragrande maggioranza dell'HIV si pensa risieda nei tessuti , nella mucosa del colon che, forse, e' il reservoir piu' grande. Studi incrociati hanno dimostrato che, la quantita' di virus nell'intestino, e' molto piu' alta che nel sangue. Ci sono stati studi che hanno provato a quantificare la percentuale di decadimento dell'HIV nei tessuti mucosi. In uno studio su 15 pazienti sui quali sono state effettuate una serie di biopsie rettosigmoidee (cioe' sull'ultima parte dell'intestino) si e' visto che il decadimento dei livelli di HIV DNA cellulare era irrisorio , non statisticamente differente da zero.
L'alto livello di passaggio microbico che persiste durante la HAART, quasi certamente causa elevata infiammazione locale della mucosa e questo potrebbe fornire un ambiente che potrebbe supportare una persistente replicazione virale.
Inoltre la quantita' di HIV nei reservoirs e' piu' alta nei pazienti che iniziano la HAART durante l'infezione cronica, comparata con quelli che iniziano la HAART durante la fase acuta dell'infezione.
Diverse osservazioni sostengono che la viremia residua che viene misurata durante la HAART probabilmente riflette il graduale rilascio di particelle virali (e dunque di RNA virale) dai reservoirs cellulari, senza conseguente infezione di nuove cellule.
Se fosse vera questa tesi, gli attuali regimi terapeutici e' improbabile che darebbero luogo a eradicazione virale durante la vita di un adulto S+.
E' stata cosi' avavnzata l'ipotesi che la HAART sia solo parzialmente soppressiva facendo nascere l'idea di intensificare il regime HAART con un agente addizionale.
Havlir e colleghi hanno aggiunto l'abacavir ad un regime stabilito, ed hanno osservato un rapido declino del virus.
Piu' recentemente , due gruppi indipendenti (Maldarelli e colleghi al NCI; Siliciano e colleghi al John Hopkins University) hanno attuato uno studio di intensificazione, similare in cui avevano aggiunto ad un regime stabile, un inibitore delle proteasi o un NNRTI. Non c'e´stato un chiaro cambiamento nei livelli plasmatici di HIV RNA in questi studi, portando i ricercatori a concludere che gli attuali regimi sono realmente completamente soppressivi. Tuttavia ciascuno di questi studi aveva delle limitazioni che sono 1) una campione piccolo, 2) la mancanza di un gruppo di controllo, 3) l'inaffidabilita' del campione di sangue , 4) il follow up relativamente breve e 5) l'uso di agenti che potrebbero non aver avuto la sufficiente potenza per ottenere l'effetto desiderato.

Diversi gruppi stanno ora attuando piu' ampi e piu' definitivi studi di intensificazione usando potenti farmaci con nuovi meccanismi d'azione (p.es. Maraviroc e/o Raltegravir). La maggioranza dei gruppi di ricerca stanno prendendo di routine campioni di mucosa gastrointestinale, dove la replicazione e' verosimilmente piu' prontamente rilevata. E' probabile che la risposta a questa importante questione si avra' entro l'anno. Se questi studi confermeranno che i precedenti regimi erano completamente soppressivi, allora la nostra attuale comprensione riguardo le dinamiche di persistenza virale resteranno immutate. Se, invece questi studi riveleranno che la replicazione virale e' in atto e che questa popolazione virale puo' essere inibita con piu' nuove strategie, allora le nostre stime riguardo a quanto tempo sara' necessario per eradicare l'HIV solo con la HAART, avranno bisogno di essere riviste.
(continua)