2008,Feb 11- CROI:Tetherina una proteina che inibisce l'HIV

CROI : una proteina della cellula, recentemente scoperta che inibisce la replicazione HIV

di Derek Thaczuk
In un mercoledi mattina nella sessione plenaria della 15a Conferenza sui Retrovirus e Infezioni Opportunistiche , Paul Bieniasz del Aaron Diamond AIDS Research Center ha dato una panoramica delle scoperte della ricerca nell'area delle interazioni dei retrovirus/cellule ospiti. Notabilmente e' stata di recente identificata una proteina cellulare umana che impedisce alle particelle virali di essere completamente rilasciate dalle cellule infette.

Nel contesto delle infezioni virali, le cellule infette sono conosciute come cellule ospiti dato il ruolo di ospite che svolgono verso gli agenti infettivi. Il campo della ricerca delle interazioni virale/ospite investiga i modi in cui i meccanismi di difesa innati delle cellule ospiti interagiscono con i processi infettivi.

Le cellule ospiti negli umani ed in altri primati hanno evoluto un numero di proteine che inibiscono l'infezione retrovirale e la replicazione. La prova genetica indica che queste proteine difensive sono prodotte da geni che si sono evoluti in un lungo tempo, e che si erano formati nel corso di antiche epidemie di retrovirus.
Dal momento che i retrovirus evolvono molto piu' rapidamente che i primati, queste difese genetiche possono essere solo in parte o scarsamente efficaci contro i retrovirus di oggi, quali l'HIV.

Numerose proteine antivirali della cellula ospite sono attualmente oggetti di ricerca. Una di tali proteine, il TRIM5 e' capace di riconoscere le proteine del capside virale nelle cellule infette e inattivare il retrovirus con un procedimento ancora sconosciuto. Un'altra, APOBEC3, infiltra i virus recentemente prodotti e degrada il loro materiale genetico.

L'HIV, comunque, ha evoluto modi per contrarrestare le azioni di queste proteine. Queste contromisure virali sono spesso guidate dai cosiddetti geni accessori virali quali il vif ed il vpu. Questi geni- diversamente da quelli che codificano direttamente la trascriptasi inversa ed altre parti essenziali del ciclo di replicazione- non sono coinvolti direttamente nella replicazione virale, e il loro proposito non era al principio chiaramente compreso. Sta diventando chiaro adesso che giocano un ruolo chiave nell'evadere le difese cellulari.

L'HIV puo' resistere agli effetti del TRIM5 variando la sequenza delle proteine del capside, o legando una proteina della cellula ospite chiamata cypA al TRIM5. Il gene virale vif produce una proteina che impedisce all'APOBEC di venire incorporato nei nuovi virus.

Tetherin ed il gene vpu
Il resto della sessione plenaria e' stato centrato su un terzo processo antivirale nelle cellule ospiti che viene solo ora ad essere chiaramente definito, dopo un lungo periodo di ricerca sulla funzione del gene virale vpu che produce la proteina Vpu.

Certe cellule ospiti sono conosciute per aver il mezzo per inibire il rilascio di nuove particelle retrovirali. Non tutte le cellule ospiti mostrano questa attivita'. In quelle che lo fanno, l'HIV che ha avuto il Vpu rimosso non puo' replicare-indicando che il Vpu gioca una parte nel rilascio di nuove particelle virali.

Numerose prove sono state mostrate, che le cellule che possono inibire il rilascio di nuovi virioni, lo fanno usando proteine cellulari che legano retrovirus formati di recente alla superficie cellulare. Nelle cellule che stanno esprimendo attivamente queste proteine (chiamate tetherine), i virioni sbocciati di recente possono essere visti raggrupparsi densamente proprio fuori della membrana cellulare e rimanere li', piuttosto che venire rilasciate nel corpo e servire come nuove particelle infettanti.

Il Vpu e' necessario per la replicazione virale,e la sua funzione originariamente era poco compresa; viene ora riconosciuto come contromisura virale contro le cellule che producono tetherina.

Negli ultimi mesi , studi indipendenti al laboratorio di Bienasz e in quello di John Guatelli dell'Universita' di California hanno entrambi identificato una speciale proteina (proteina transmembranaria BST-2/CD317) che sembra giochi questo ruolo di tetherina. Le cellule che esprimono questa proteina -chiamata tetherina-sono capaci di inibire il rilascio virale HIV. Queste stesse cellule sono diventate permissive di un rilascio virale quando la proteina viene rimossa. L'HIV che manca del Vpu non e' in grado di sbocciare con successo da queste cellule quando stanno producendo questa proteina, ma possono farlo quando la sua produzione e' bloccata.

Si e' osservato che la Tetherina blocca il rilascio di retrovirus diversi dall'HIV ed e' attivato dalla presenza della citokina infiammatoria interferon-alfa, che viene rilasciato dal sistema immunitario durante le infezioni virali.

Poiche' non ci sono immediate implicazioni terapeutiche, Bieniasz ha concluso notando che il futuro lavoro continuera' ad esplorare lo spettro di virus contro cui la tetherina e' attiva, i precisi meccanismi con cui la tetherina inibisce la replicazione virale, ed i meccanismi che la proteina Vpu dell'HIv oppone alla tetherina. La complessita' di interazione di quest'area HIV/cellula ospite potrebbe fornire in ultimo nuove strade per interventi terapeutici; concependo, per esempio, piccole molecole medicinali che potrebbero essere progettate in maniera da inibire l'azione virale del Vpu.