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Messaggio Da Rafael Dom 21 Ago - 0:13

Tipi di vaccini HIV

Ad oggi, sono stati sperimentati oltre 40 differenti tipi di vaccini HIV in diverse migliaia di volontari. La maggior parte di queste ricerche sono consistite in precoci studi sulla sicurezza ed efficacia di proteine ricobinanti , prodotte in una varieta' di differenti sistemi.Nonostante alcune prove incoraggianti di risposta immunitaria in persone, non e' chiaro se molti di questi impedirebbero l'infezione HIV.

Tipicamente, i vaccini vengono somministrati ad un largo numero di persone ad alto rischio di infezione. Dopo un certo periodo d tempo, le esperienze dei partecipanti vaccinati vengono confrontate con quelle delle persone che hanno ricevuto un placebo.

I ricercatori hanno esplorato un certo numero di strategie che sperano produrranno risposte immunitarie protettive. Queste includono:

- Vaccini vivi attenuati
- Vaccini inattivati
- Vaccini con sub-unita' ricombinanti
- Vaccini con rivestimenti modificati
- Vaccini peptidici
- Vaccini a DNA
- Vaccini con vettori ricombinanti
- Altri vettori
- Repliconi
- Vaccin i contro tossine virali.

Piu' spesso che no, gli studi usano una combinazione dei succitati tipi di vaccino in vaccini "primari e rinforzati", in cui due o piu' differenti tipi di vaccino vengono usati per cercare e amplificare le risposte immunitarie. Esempi includono un virus vettore per preparare un risposta di cellulaT con una subunita' di rinforzo (peptide) o un vaccino DNA per produrre anticopri, o due differenti virus vettori che esprimono la stessa sequenza genica.

Vaccini vivi attenuati
Uno dei modi piu' potenti per creare vaccini e' indebolendo o "attenuando" il patogeno. Questi virus difettivi sono inoffensivi per la gente, ma stimolano il corpo a produrre una risposta immunitaria. La creazione di vaccini vivi attenuati normalmente riguarda l'eliminazione di geni che proteggono il virus contro il sistema immunitario, ma che non sono essenziali per la sua riproduzione. Il vaccino contro il morbillo e' un esempio.

I vaccini vivi attenuati HIV non sono attualmente considerati sicuri, dopo una ricerca sulle scimmie che ha indicato che un vaccino vivo-attenuato creato eliminando il gene nef, ha protetto le scimmie contro il SIV, ma ha causato AIDS anche se piu' lentamente che il normale virus 1,2.
Tuttavia la ricerca sugli animali con vaccini vivi attenuati continua per diverse ragioni. Questo perche' i vaccini usati nel precedente e altri simili esperimenti hanno dimostrato una considerevole efficacia, ed e' importante determinare il tipo, la grandezza, l'ampiezza e la situazione anatomica delle risposte immunitarie evocate dai vaccini vivi-attenuati sia per stabilire migliori relazioni di immunita' e con la speranza che tali risposte possano essere riprodotte con altri mezzi.

Vaccini inattivati
La creazione di vaccini basati su virus inattivati o "uccisi" e' un'altra tecnica classica, che e' stata usata per creare il primo efficace vaccino per la polio. Tuttavia, la tecnica e' considerata rischiosa, poiche' i riceventi il vaccino potrebbero facilmente essere infettati con HIV se il processo di inattivazione dovesse fallire. Non ci sono stati successi rilevanti con questi tipi di vaccino per l'HIV, anche se alcuni come il Remune, un preparato HIV con involucro proteico gp120 rimosso, sono stati investigati come possibili vaccini terapeutici per gente gia' infettata con HIV.

Vaccini con sub-unita' ricombinanti
I vaccini con sub-unita' ricombinanti stimolano gli anticorpi contro l'HIV imitando le proteine della superficie dell'HIV. Una varieta' di proteine HIV e' stata prodotta come potenziali vaccini HIV. Inizialmente, i principali obiettivi per i creatori del vaccino erano le proteine gp 120 ed il precursore gp160, nella speranza che impedissero l'entrata dell'HIV nelle cellule umane. Queste erano le basi per i vaccini AIDSVAX. Piu' recentemente, i creatori di vaccini hanno sperimentato altre proteine HIV, includendo proteine regolatorie quali la Tat.

Involucri modificati
Altre strategie per stimolare il sistema immunitario a produrre anticorpi sono derivate dalla miglior comprensione del modo in cui le proteine dell'HIV interagiscono con le cellule che infettano. Per esempio le proteine dell'HIV sono spesso nascoste al sistema immunitario da un rivestimento di molecole di zucchero: rimuovendo alcune di queste molecole dalla superficie proteica puo condurre a che anticorpi neutralizzanti possano agire contro il virus. In secondo luogo, ci sono regioni variabili dentro le proteine del virus. In queste regioni, le mutazioni ed i cambiamenti nella struttura delle proteine non hanno effetto sulla capacita' del virus di replicarsi e causare malattia, ma lo rendono capace di sfuggire dalle risposte immunitarie dirette contro quelle regioni agendo come "zimbelli". Studi hanno dimostrato che rimovendo parti di questi cappi produce piu' forti risposte anticorpali.

Vaccini peptidici
Invece di vaccinare con un'intera proteina, un'altro approccio e' usare un frammento di una proteina, chiamata peptide, che consiste di pochi aminoacidi. Un vaccino che contiene le sequenze V3 di diversi ceppi di HIV e' stato usato in animali e ha prodotto anticorpi in grado di neutralizzare numerosi ceppi virali adattati in laboratorio. I vaccini peptidici sono stati sperimentati in pazienti sieropositivi, con alcuni anticorpi e risposte cellulari immunitarie contro HIV. 3,4 legando un peptide ad un lipide e' stato anche esplorato come vaccino HIV. Il lipide porta il peptide direttamente nelle membrane cellulari dove puo' essere presentato al sistema immunitario con massima efficienza. Un certo numero di trials clinici preliminari di tali vaccini sono stati portati avanti e ora e' in atto in sei siti in Francia un trial di fase II che usa lipopeptidi come rinforzo di vaccini canarypox. L'ANRS VAC 18 ha usato LIPO-5, che contiene cinque lipopeptidi da geni gag, nef e pol che corrispondono a piu' di 50 epitopi.

Vaccini DNA
I vaccini DNA sonpo piccoli pezzi di DNA che contengono geni di HIV, che possono essere fatti crescere in batteri. Dopo l'iniezione, le cellule dell'ospite effettivamente creano il vaccino esse stesse esprimendo i geni HIV. Benche' lavorino bene nei topi, e' stato piu' difficile ottenere vaccini DNA che lavorino in primati, includendo umani, poiche' e' difficile ottenere sufficiente DNA in ogni iniezione. Ci sono anche considerazioni di sicurezza riguardanti il progetto di vaccini DNA, dal momento che il materiale genetico dell'HIV potrebbe effettivamente dare luogo ad infezione con il virus.
Un'ulteriore problema e' che una singola mutazione nel materiale genetico dell'HIV puo' essere sufficiente a sottominare la protezione di un vaccino HIV.
In uno studio, in cui otto scimmie sono state vaccinate e iniettate con il virus, una scimmia si e' ammalata ed e' morta dopo sei mesi dall'infezione iniziale dopo che il virus e' mutato in modo tale da essere resistente al vaccino. Benche' una certa quantita' di vaccini DNA potrebbe essere usata, questo risulterebbe in piu' ampie dosi di DNA che sarebbero necessarie. Sono stati sperimentati anche vaccini a DNA che stimolano la produzione di citokine.Esperimenti su scimmie dimostrano che questo approccio lavora sorprendentemente bene, ma aveva minor successo negli esseri umani.

Vaccini con vettori ricombinanti
Vaccini con vettori ricombinanti sono stati piu' spesso usati per vaccini che tentano di stimolare l'immunita' cellulare, poiche' il vaccino agisce piu' letteralmente come un'infezione che i vaccini che semplicemente contengono proteine o DNA. Essi possono essere costruiti incorporando frammenti di HIV in gusci di virus che possono infettare cellule ma provocare pochi o nessun sintomo, come i virus canarypox o adenovirus. Questi vaccini infettano le cellule e consegnano il loro carico di componenti HIV nella cellula, causando che esponga epitopi immunogenici. La maggior parte dei vaccini vettori ha instaurato un'infezione continua ma inoffensiva nel corpo e percio' una risposta immunitaria durevole all'HIV.
I vaccini vettori hanno dimostrato di produrre risposte di cellule T(CD8) citotossiche piu' forti HIV-specifiche in animali e umani. I ricercatori stanno lavorando sui virus aviari fowlpox e canarypox, e ceppi aviari adattati del virus vaccino del vaiolo quali il NYVAC e i vaccini aviari ANKARA modificati.
Il vaccino usato nel trial STEP era un vettore di adenovirus, e un componente di un vaccino usato nel trial RV144 era ALVAC, un vaccino con vettore canarypox. Una complicazione dei vaccini vettori e' che la risposta immunitaria ai componenti dell'HIV e la risposta immunitaria al guscio virale - che puo' gia' pre-esistere nel corpo se ha gia' "visto" in virus precedentemente- possono interferire l'uno con l'altro.Questo e' quello che e' sembrato succedesse con alcuni riceventi il vaccino nello studio STEP.

Altri vettori
Altri vettori virali che sono attualmente allo studio con HIV o SIV in animali includono rabbia, morbillo, virus della polio, herpes simplez, rinovirus umano, influenza e pertosse.
Il morbillo e' di particolare interesse perche' il vaccino vivo attenuato contro il morbillo comunemente in uso e' estremamente efficace nel generare risposte immunitarie di lunga durata quando dato ai bambini. Questo potrebbe essere ideale per proteggere i giovani nei Paesi dove l'HIV e' ampiamente diffuso.
Il vaccino ricombinante della rabbia potenzialmente ha un certo numero di vantaggi. Dal momento che poche persone sono vaccinate contro la rabbia, il virus attenuato della rabbia infetta la maggioranza delle cellule umane ma non danneggia e puo' produrre una continua esposizione agli antigeni dell'HIV nel corpo. La ricerca nei topi ha scoperto che un vaccino HIV basato sulla rabbia ha prodotto anticorpi neutralizzanti specifici per l'HIV e cellule T citotossiche che bersagliavano le cellule infette HIV.
Un recente vaccino che ha causato una considerevole emozione per i suoi risultati in animali da esperimento ha usato il cytomegalovirus (CMV) come vettore. Il CMV e' portato dal 50% degli adulti USA e dal 90% delle persone nell'Africa subSahariana, cosicche' e' stato facile stabilire una "superinfezione" con un nuovo ceppo di CMV piuttosto che una nuova infezione. Meta' degli animali cui e' stato dato un vaccino hanno sviluppato cariche virali non rilevabili quando successivamente sono state infettati con SIV e nel corso di due anni, la risposta immunitaria persistente stabilita dal vaccino sembrava eliminare le cellule infettate dall'HIV. Il CMV, pero', causa malattie da AIDS nei soggetti immunodepressi, e ci sono preoccupazioni riguardo la sicurezza e l'applicabilita' di questo approccio negli umani.

Repliconi
I Repliconi hanno le stesse proprieta' fisiche dei virus e dei vettori virali, includendo l'abilita' di entrare nelle cellule di tipo specifico, ma hanno il vantaggio di non riprodursi dopo essere entrati nella cellula umana, cosi' una piccola o nessuna risposta immunitaria al trasportatore del virus. Quindi il sistema replicone potrebbe essere usato ripetutamente nella stessa persona, per distribuire una serie di differenti vaccini o terapie genetiche.
I tre principali sistemi repliconi per i vaccini HIV sono basati sul virus dell'encefalite equina venezuelana (VEE) sul virus della foresta Semliki (SFV) e sul virus adeno-associato (AAV). Tutti e tre hanno dimostrato un certo successo negli studi animali. I papillomavirus sono pure stati sviluppati come base per i repliconi, che sembra offrire la possibilita' di immunita' mucosa agli antigeni HIV seguendo l'immunizzazione orale nei topi.

Vaccini contro le tossine virali
Possono essere fatti vaccini contro le tossine che producono batteri e virus cosi' come contro parti del virus maturo. Un esempio e' il vaccino contro la tossina del tetano. E' una versione inattivata della tossina batterica che il batterio del tetano produce e induce anticorpi contro la stessa tossina.
L'HIV produce numerose proteine dannose che potrebbero essere bersagli per un vaccino.Il piu' promettente fino ad ora e' la proteina Tat (transactivator) che viene prodotta precocemente nel ciclo vitale del virus, prima che il virus si integri nel genoma dell'ospite. Stimola i geni della cellula ospite a diventare attivi e, rilasciata al di fuori della cellula, influenza le cellule immunitarie a svilupparsi in direzioni che le rendono piu' ricettive all'HIV.
La proteina Tat e' cosi' importante per l'HIV che viene altamente conservata e studi hanno dimostrato che le persone sieropositive con alti livelli di anticorpi anti Tat progrediscono piu' lentamente verso l'AIDS cosicche' un vaccino potrebbe anche agire come un vaccino terapeutico. Un piccolo trial che ha coinvolto 47 volontari in Italia terminato nel 2006 ha dato una forte risposta immunitaria nell'80% dei soggetti. Un successivo trial che ha interessato 87 volontari e' stato effettuato "ad hoc exploratory interim analysis" dall'equipe nel 2010; Hanno sostenuto che i loro risultati dimostravano che l'immunizzazione con Tat era sicura , induceva risposte immunitarie durevoli, modificava il quadro di attivazione cellulare CD4 e CD8 e aumentava la ratio CD4:CD8.

Questo non e' stato incontroverso. Commentatori hanno detto che uno studio open label senza un gruppo placebo, era difficile da commentare sulla immunogenicita' comparativa del vaccino Tat, e che l'analisi ad hoc esploratoria era un modo discreditato di analizzare i dati poiche' poteva focalizzare selettivamente scoperte che appaiono dimostrare un effetto quando non c'e´in realta' un effetto. Barbara Ensoli, il principale ricercatore del programma dell'Istituto Superiore di Sanita' ha denunciato un altro ricercatore che criticava i cambi nel protocollo e le violazioni nel trial del 2006. In aggiunta alcuni scienziati sono estremamente preoccupati riguardo la possibile tossicita' del Tat; studi hanno scoperto che ha una molteplicita' di altri effetti sistemici. In particolare, e' stato rilevato precedentemente perche' causava angiogenesi (proliferazione di vasi sanguigni) come visto nel sarcoma di Kaposi, e percio' ci sono timori che possa avere proprieta' carcinogeniche.

Cio' nonostante l'equipe italiano sta attualmente preparando piu' ampi studi in esseri umani e nel 2011 verra' iniziato un trial in Sudafrica.
Rafael
Rafael

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