IAS 2011-Controversie nella ricerca della cura per l'HIV

Mentre e' risaputo che la terapia antiretrovirale non cura l'infezione HIV, numerose controversie nela campo della ricerca di una cura per l'HIV restano irrisolte ed hanno il potenziale di reindirizzare le problematica scientifica includendo strategie tese alla cura dell'infezione HIV. Questa sessione e' stata strutturata intornoa 3 principlai questioni derivate dalla ricerca basica, preclinica e clinica.

Il simposio della amfAR ha chiuso questa prima giornata della conferenza IAS. La sessione e' stata organizzata intorno a 3 dibattiti che rappresentano gli argomenti caldi della ricerca di una cura. A ciascun oratore e' stato chiesto di prendere posizione sull'argomento e poi e' stata organizzata una discussione.

IL PRIMO DIBATTITO E' STATO RIGUARDO L'ESISTENZA DI REPLICAZIONE VIRALE IN ATTO SOTTO EFFICACE ART.

Mario Stevenson ha optato per la risposta positiva. Gli intermediari cDNA sono un modo per studiare la persistente replicazione. Raltegravir come pure i virus che mancano di integrasi in vitro, portano ad un aumento di questi terminali di DNA . Lo studio Buzon l'anno scorso in Nature Med ha dimostrato un aumento nella frequenza di episomi due settimane dopo l'intensificazione con raltegravir. Questo puo' essere spiegato solo con un'infezione ex novo. Il principale argomento contro la replicazione in atto e' la mancanza di selezione nella resistenza. Una possibile spiegazione e' che abbiamo una fonte di virioni che infetta altre cellule che sono incapaci di replicare il virus in modo che sia capace da condurre alla selezione della resistenza.

Franck Maldarelli ha argomentato contro la replicazione in atto, ma ha menzionato che le 2 teorie della replicazione in atto o il rilascio di virioni da parte di cellule di lunga vita non si escludono.Ha mostrato i suoi studi pubblicati che non avevano scoperto nessun effetto di intensificazione della nART sui bassi livelli di viremia, e che i virus sotto ART efficace di lungo termine non sviluppavano nessun cambiamento genetico nella loro popolazione, non solo in termini di mutazioni della resistenza, ma assolutamente nessun cambiamento. Ha anche sollevato la questione della misurazione del DNA provirale che contiene quantita' di virus difettosi.Maldarelli ha sostenuto che non abbiamo dati definitivi che dimostrino che l'HIV continui a replicarsi nel cervello o nell'intestino sotto ART. I risultati presentati dallo studio Buzon, sono strani secondo il suo punto di vista e hanno bisogno di essere confermati.

Steeve Deeks ha animato il dibattito. Voleva che Mandarelli dicesse chiaramente che non c'e´ mai una replicazione virale in atto sotto ART.Gli ha domandato se pensa che l'argomento sia chiuso e che gli studi sulla replicazione in atto sia definitivamente inutili. La risposta di Maldarelli non e' stata ne' si ne' no. Poi, Deeks ha sfidato stevenson riguardo i risultati negativi di tutti gli studi tranne uno sull'inensificazione della ART. Stevenson ha precisato che uno dei problemi e' il fatto che stiamo usando prove non standardizzate , in particolare per misurare 2 LTR. Javier Picado dal pubblico ha parlato in nome dello studio Buzon e menzionato che quando e' stata bloccata l'intensificazione del Raltegravir , l'attivazione immunitaria e' aumentata. David Margolis ha rimarcato che la persistenza e' dovuta alle cellule che rilasciano virioni che possono infettare altre cellule, ma non con un completo ciclo di replicazione. Rafick Sekaly infine ha detto che quello che stiamo misurando nel sangue potrebbe non essere una buona rappresentazione di quello che sta avvenendo nei tessuti.

IL SECONDO DIBATTITO E' STATO SE I MODELLI CELLULARI E ANIMALI CI DARANNO INFORMAZIONI PER PIANIFICARE TRIALS PER UNA CURA O SE IMPAREREMO SOLO FACENDO I TRIALS?

Questo dibattito e' stato introdotto da Rafick Sekaly. Ha detto che non c'e´attualmente un modello animale che raccolga tutte le questioni della persistenza dell'HIV.

Alan Landay ha rinominato il dibattito come "l'uomo contro la scimmia". Ha insistito su che possiamo imparare molto dal corso naturale della malattia da HIV studiano gli umani e non i primati con differenti ceppi virali. Inoltre, i set points virali sono differenti negli umani e nei primati. Una quantita'di dati sono stati ottenuti usando cellula umane in vitro da pazienti infettati con HIV, e manchiamo di linee cellulari di primati per studiare la latenza dell'HIV. Il massimo proof of concept umano e' il paziente di Berlino. Abbiamo gia' differenti tipi di farmaci pronti per essere sperimentati negli umani, come agenti anti cancro, e non avremo mai il numero critico di animali per provare qualcosa di significativo. Uno di questi trials di "cura" e' lo studio di SAHA fatto da Margolis, sugli umani.Landy pensa che possiamo anche imparare qualcosa studiando i pazienti sieropositivi con tumori che ricevono questi farmaci anticancro.

Guido Silvestri ha detto che a poca distanza dal Vaticano non potrebbe dire che l'uomo e le scimmie sono la stessa cosa...Pensa che i modelli delle scimmie sono ampiamente sottoutilizzati per studiare l'eradicazione. Alcuni di questi esperimenti sono rischiosi, e questo e' una maggior ragione per sperimentarli prima in primati. Una fonte standardizzata di primati potrebbe aiutare a risparmiare. Ma c'e´la necessita' di standardizzare i modelli in termini di specie, virus, tipo e tempo di trattamento, prove, tecniche veterinarie...

Questo afrgomento alla fine induce meno discussine dal pubblico e meno passione nella discussione che il precedente. Steve Deeks ha sollevato il problema del costo tra un trial di cura in un umano con estes esplorazioni e biopsie, intorno ai 20.000 dollari , ed il prezzo di una scimmia...Ovviamente ognuno portava acqua al suo mulino, per attirare fondi nella sua direzione...

IL TERZO DIBATTITO HA CHIESTO SE ERA PIU' PROBABILE CURARE L'HIV CON TERAPIA GENETICA O CON UN APPROCCIO FARMACOLOGICO ?

Mark Harrington ha introdotto l'argomento

Sharon Levinha difeso l'approccio farmacologico. Dapprima ha detto che la terapia genetica era difettosa e non avrebbe mai curato l'HIV. Il primo problema e' che c'e´solo i cellula infetta su un milione. Il paziente di Berlino non e' stato curato dal trapianto di midollo osseo, ha detto, ma dal trapianto di midollo piu' l'irradiazine total body e chemioterapia. Le nucleasi devono essere 100% specifiche per essere sicure. Questo non e' il caso. C'e´anche un problema di sicurezza con gli adenovirus come vettori , anche se e' in vitro. I farmaci, al contrario hanno limitate ben conosciute tossicita' che sono di solito reversibili. Ci sono farmaci, con licenza in altre aree che sono pronti per essere sperimentati, come il SAHA. L'aggiunta di immunomodulatori a questi farmaci e' un approccio promettente. Ci sono nuove possibilita' per amplificare la specificita', per esempio per HDACs. Infine, abbiamo bisogno di una cura che si possa distribuire in tutto il mondo, cosa che la terapia genetica non sarebbe in grado di offrire. Lewin ha ancora sostenuto che i rischi della terapia genetica sono alti.

Keith Jerome ha sostenuto il contrario: la terapia genetica e' il modo per una cura! Il paziente di Berlino ci insegna che l'HIV e' una malattia genetica. Una delle principali questioni e' la specificita' delle nucleasi che useremo. Ci sono buoni dati che dimostrano che hanno molto buona specificita' e che sono sicure. Nel futuro possiamo progettare nucleasi in grado non solo di abbattere l'espressione di alcuni geni, come il CCR5 ma persino lo stesso DNA provirale. Per concludere, Jerome ha detto che gli strumenti per una terapia genetica sono realmente a portata di mano. Egli, tuttavia e' d'accordo che la diffusione in tutto il mondo sarebbe, attualmente un problema.