IAS Roma La Sapienza 2011- Sintesi

NUOVI CONCETTI NELL’IMMUNOPATOGENESI DELL’HIV, TRATTAMENTO E VACCINI

Sommario dell’ evento IAS 2011. Roma Luglio 16
Questo meeting di un giorno e’ stato ospitato all’Universita’ La Sapienza a Roma e co-organizzato dall’American Office of AIDS Research e dall’Agenzia per la ricerca sull’AIDS francese

L’evento e’ stato introdotto da Brigitte Autran che ha spiegato le basi del meeting. Ha detto che sia i trattamenti che la ricerca sui vaccini non sono al momento soddisfacenti e che la “famiglia” dei ricercatori deve incontrarsi in questo tipo di eventi per definire nuovi modi di controllare l’HIV.
Gary Nabel, Direttore del Vaccine Research Center, NIAID, ha dato la chiave di apertura, parlando principalmente dei parametri del controllo virale. Possono gli anticorpi ampliamente neutralizzanti conferire una protezione contro l’HIV? I modelli di primati non umani dell’acquisizione dell’HIV dimostrano che alcuni vaccini possono ridurre del 50% il rischio di infezione virale. Questo effetto potrebbe essere mediato dagli anticorpi neutralizzanti. L’infezione HIV e’ in primo luogo una malattia del tessuto linfatico delle mucose. Di conseguenza, alcuni vaccini candidati sono iniettati attualmente direttamente nell’ íleo degli animali: questo ha indotto alti livelli di risposta di IgA. Dopo la somministrazione antivirale rettale, la protezione era davvero molto aumentata. Sono stati fatti progressi nel progettare tali anticorpi negli umani , che potrebbero essere usati terapeuticamente per controllare la viremia o ridurre il reservoir HIV.

La prima sessione e’ stata incentrata sui nuovi concetti di immunopatogenesi e controllo virale.
Ashley Hase ha presentato un concetto di vaccino basato sul tempo e la posizione. Le scimmie modello dimostrano che c’e´una forte opportunita’ per agire durante la fase di “eclissi” dell’infezione acuta. C’e´in questo stadio un’espansione locale nella cervice di una piccola popolazione con un influsso sulle cellule bersaglio. Numerosi sistemi di segnalazione sono coinvolti in questa espansione locale. Il vaccino vivo SIV-delta nef attenuato fornisce la migliore protezione nei modelli animali. La fase sperimentale con SIV mac251 e’ fatta per via vaginale. Questa protezione potrebbe essere dovuta al rapido intervento di CTLs sulla piccola popolazione virale.Si e’ anche scoperto che gli anticorpi dei tessuti contro Env sono anche probabilmente prodotti localmente. Si suppone che le cellule plasmatiche submucosali producano questi anticorpi. L’oratore ha precisato che i meccanismi di protezione potrebbero essere differenti nella mucosa rettale.
Amalio Telenti ha dato un visione genomica dell’ospite e delle interazioni virali. Quando le cellule si infettano c’e´una rapida sottoregolazione di molti geni cellulari. Ma alla fine ci sono 499 geni particolari che sono sovraregolati. La genomica aiuta anche a determinare se, riguardo l’immunita’ cellulare innata, c’e’ una restrizione dei fattori che condividono il controllo dei geni di TRIM5 E APOBEC3G. Viene stabilita una mappa dei 57 geni che sono identifícati con selezione positiva, includendo IFI44, HMGA1, SP110, FAS.
Infine aiuta anche ad identificare correlazioni nella progressione fra i macachi e gli umani , guardando agli umani rapid progressors, o-al contrario- non progressors, e i macachi Rhesus ed i sooty mangabeys. Per esempio, CASP1, CD38, LAG3, TNFSF13B si sono dimostrati essere coinvolti nei rapid progressors.

La seconda sessione e’ stata focalizzata sui nuovi concetti dei meccanismi molecolari di controllo virale.
Douglas Richman ha dato uno sguardo alle difficolta’ ad ottenere il controllo del reservoir HIV. Ha dapprima richiamato il fatto che ci sono due opposte teorie: Annientare la replicazione virale nella ART, e la produzione del virus nelle cellule di lunga vita. Ha richiamato gli argomenti riguardo la persistente replicazione: nessuna resistenza , nessuna evoluzione genetica, nessun impatto dell’intensificazione della HAART.
I reservoirs cellulari risiedono nelle cellule T CD4+, forse nei macrófagi, nelle cellule staminali ematopoietiche e nelle cellule staminali multipotenti, e forse in altre cellule sconosciute. I reservoirs anatomici risiedono nel cervello , e probabilmente nel tratto genitale. Tutti i linfociti in tutti i siti anatomici non sono gli stessi, come dimostrato dal gruppo di Joe Wong. Sono stati descritti differenti meccanismi coinvolti nel mantenimiento del reservoir. Ma la nostra comprensione dei meccanismi di latenza e’ incredibilmente primitiva, secondo l’oratore. Prove per misurare il reservoir sono state ampiamente sperimentate e abbiamo bisogno ancora di nuove, piu’ precise.
La variabilita’ dinamica delle attuali prove misura solo la punta dell’ iceberg . Infine un’altra sfida per ottenere una cura risiede nell’etica: la sicurezza dei farmaci significa molto quando i pazienti stanno bene con la ART.

Marcus Altfeld ha poi parlato del ruolo delle cellule NK nel controllare l’HIV.
Queste cellule sono una popolazione policlonale. Riconoscono le cellule infette da HIV e il loro recettore genotipo KIR e’in relazione con il controllo della viremia.
Le cellule NK si espandono nell’infezione acuta. KIR3DS1+ cellule NK hanno un’attivita’ anti HIV. Questa attivita’ viene dimostrata in vitro, e confermata in vivo.
Possiamo utilizzare questa attivita’ per il progetto di un vaccino? Il futuro ce lo dira’… Monsef Benkirane ha poi presentato i suoi recenti dati reguardo SAMHD 1 come fattore di restrizione specifico per l’HIV nelle cellule dendritiche e cellule mieloidi, contrastato dal Vpx. Permetterebbero i diminuíti livelli di SAMHD1 un migliore controllo inmunitario dell’infezione HIV? Lo studio del coinvolgimento di SAMHD1 nei primati e negli elite controllers permetterá di rispondere a questa domanda.

La terza sessione si e’ incentrata sui nuovi concetti nell’eradicazione dei reservoirs del virus
Christine Katlama ha stabilito che la cosa migliore dovrebbe essere trattare ogni paziente con la ART, ma questo non e’ possibile nel mondo reale. Di conseguenza e’ d’obbligo trovare almeno una cura “funzionale”.Ci sono pazienti che sono stati trattati in infezione acuta e quando la ART era stata fermata, hanno continuato ancora a sopprimere la replicazione virale e dimostrato un basso reservoir (DNA pro vírale a 83 copie/milione di cellule). Al contrario, i pazienti che sono totalmente sotto controllo virale con la ART <1copia/ml, sperimentano ancora infiammazione. Ha ipotizzato che la scelta dell’ antiretrovirale potrebbe avere un ruolo e ha dimostrato dati che quando i pazienti erano sotto Nevirapina raggiungevano livelli inferiori di infiammazione piu’ frequentemente di quelli sotto Efavirenz con HIV RNA <1 copia/ml. Lei ha infine rivisto le nuove strategie proposte per colpire il reservoir, dallintensificazione della ART al trattamento con IL-7, attraverso l’approccio anti-PD1. Ha proposto una strategia che combina l’intensificazione della ART, agenti anti-infiammatori e farmaci specifici contro l’infezione latente.

Rafick Sekaly ha cominciato la sua presentazione dicendo che in termini di eradicazione dell’HIV tutto sta nella sinergia tra scienziati. Ha dapprima fatto la differenza tra latenza e persistenza. Nella prima situazione non c’e´nessuna o una piccola replicazione. Nella seconda, puo’ avvenire la replicazione.
E’poi passato ai meccanismi della persistenza dell’HIV nelle cellule. Le cellule di memoria centrale hanno la capacita’ di persistere. IL-7 e’ necessario per il rinnovo omeostatico e IL-15 da’ luogo alla maturazione cellulare e alla produzione virale.
La latenza puo’ anche essere sostenuta da regolatori negativi quali il PD-1 o le chemiokine. C’e´una forte correlazione tra le cellule che esprimono fortemente PD-1 ed il reservoir. Nei macachi, anti PD-1 recupera la replicazione virale e le funzioni immunitarie. Di conseguenza, eliminare le cellule TCM potrebbe essere una parte importante nella strategia per l’eradicazione. Con questo fattore PD-1, l’obiettivo sarebbe non rimuovere tutte le cellule TCM ma solo quelle che portano l’HIV DNA pro vírale.

Steve Deeks ha focalizzato la sua relazione sul ruolo delle celluleT su attivazione ed infiammazione.Non c’e´correlazione tra l’attivazione delle cellule T e la viremia residuale nel sangue. Ma nell’ intestino , l’attivazione delle cellule T si correla con persistente HIV RNA. Andando indietro, ai dati appena presentati da Sekaly, Deeks ha menzionato che e’ in progetto un trial clinico che usa un anticorpo monoclonale contro IL PD-1.

Javier Picado ha rivisto gli studi pubblicati sull’intensificazione della ART. Tutti hanno non dimostrato alcun effetto sulla viremia plasmatica residuale. Solo lo studio Buzon ha dimostrato qualche cambiamiento nel livello dei circoli 2 LTR, e lo studio Yukl sull’RNA nell’ íleo. Jan van Lunzen ha parlato della terapia genetica. Ha rivisto quali sono attualmente i geni antivirali identifícati, alcuni di essi che lavorano prima altri dopo, l’integrazione virale.
Secondo questa visione, se tutti i trials della terapia genetica sono attualmente falliti e’ perche’ non siamo capaci di trasferire sufficienti numeri di cellule modificate all’ospite. Bersagliare le cellule staminali, secondo questa visione, sarebbe piu’ adeguato che bersagliare le cellule CD4.

Stefano Vella ha discusso il ruolo dell’ intestino come reservoir e come fonte, o no, di rimbalzo virale. Ha enfatizzato la necessita’ di prendere campioni di differenti parti dell’ intestino in esperimenti, ed esplorare la farmacocinetica dei farmaci in questo compartimento. Forse sara’ necessario amplificare il bersagliamento dell’ intestino con future strategie. Brigitte Autran ha concluso questa sessione mostrando i dati del gruppo di Christine Rouzioux sul controllo del reservoir TCM in pazienti HLA B27/B57 +. Ha proposto di sviluppare strategie tese a proteggere le cellule TCM.Ha sfidato la presentazione di Doug Richman che non pensa piu’ che la continua replicazione sia importante nel mantenimiento del reservoir.

L’ultima sessione ha fatto il punto sui nuovi concetti nelle strategie per i vaccini

Dan Barouch ha discusso anche le relazioni nella protezione nelle scimmie vaccinate con SIV mac251. Il primo studio ha usato adenovirus/poxvirus e ha coinvolto 40 scimmie. La protezione contro l’eterologa, ripetuta somministrazione intrarettale e’ stata parziale. Nel gruppo Ad26/MVA,e’ stata osservata una diminuzione nella carica virale di 3.56 log. Sono state efettuate numerose analisi per definire i parametri di questa protezione parziale. Titolazione ELISA di Env, Tier 1 Nab, ADCC sono stati trovati correlati con l’acquisizione; Gag respiro e Gag ELISPOT con controllo virologico. Il secondo studio ha coinvolto 40 scimmie inmunízzate con un regime Ad35/Ad26. Dopo la somministrazione, il gruppo del vaccino GagPol Env, comparato con GagPol o con i controlli ha avuto la migliore rispota.

John Mascola ha parlato riguardo l’induzione di anticorpi neutralizzanti con vaccini.
Dapprima, durante l’infezione, alcuni pazienti hanno sperimentato anticorpi ampliamente neutralizzanti. Quindi gli anticorpi possono essere analízzati per definire specifici epitopi. Usando questo approccio numerosi anticorpi sono stati descritti durante gli ultimi anni. 454 sequenze di anticorpi geni con catene pesanti e leggere puo’ aiutare nel progetto di un vaccino. Yves Levy ha parlato dei modi per bersagliare le cellule dendritiche. La sua strategia e’ sviluppare anticorpi monoclonali e la sua squadra ha gia’ prodotto 100 anticorpi monoclonali; un esempio e’ l’antiCD40Gag/Pol/Nef. Giuseppe Pantaleo ha presentato l’immunogenicita’ dei regimi con vaccini DNA-C/Poxvirus Vectors/Gp120 nei Primati. Ha enfatizzato l’interesse nell’usare vettori competenti di replicazione.

Alla conclusione sono stati dati spunti da Francoise Barre-Sinoussi. Ha fatto il punto sull’importanza di imparare dai modelli dei primati e coorti umane. Gli eventi precoci nella mucosa sono critici per la patogenesi dell’HIV e lo stabilirsi del reservoir. L’infiammazione ha anche un impatto sulla persistenza ed e’ un importante fatto da individuare. La replicazione in atto in altri compartimenti che ha ancora il sangue, secondo il suo punto di vista dev’essere stabilita. I fattori di restrizione devono essere considérate per gli effetti positivi o negativi sull’immunita’ innata. Abbiamo bisogno di nuovi biomarkers e strumenti per monitorare la persistenza dell’HIV. Le nuove strategie terapeutiche e vaccinali sono necessarie e dovranno muoversi con trial clinici. Rimane ottimista per una futura cura funzionale, che combina differenti approcci. Benche’ il suo laboratorio sia principalmente coinvolto nella patogenesi e la ricerca di un vaccino, come Presidente eletto dello IAS vuole riportare gli scienziati alla ricerca di una cura e iniziare un’alleanza per la cura dell’HIV.
Un primo piano sara’ disponibile presto e distribuito diffusamente per osservazione non solo di scienziati che si occupano di HIV ma anche scienziati al di fuori del campo.

Che dire ... questo è lo "stato dell'arte" ... oppure "lavori in corso". Grazie Raf per questa sintesi, anche se nell'immediato non promette speranze.
Mi son segnato 2 frasi
"C’e´in questo stadio un’espansione locale nella cervice di una piccola popolazione con un influsso sulle cellule bersaglio."
e "Ha enfatizzato l’interesse nell’usare vettori competenti di replicazione."


non sono interessato a capire che significhi, davvero, mi hanno solo fatto sorridere leggendo ...