L'HIV danneggia le cellule B come le T

L’HIV danneggia le cellule B come pure le cellule T: identificati nuovi bersagli per il trattamento
Come l’HIV causa la malattia
L’effetto che marca l’infezione HIV, e la causa dell’AIDS, è la distruzione della porzione dei linfociti T del sistema immunitario ed in particolare la distruzione delle cellule T helper dei CD4+.
Un gruppo di ricercatori dell’US National Institute of Allergies and Infectious Diseases (NIAID) ha ora scoperto che l’HIV causa anche una molto specifica forma di danno dell’’altra metà del sistema adattivo immunitario, le cellule B, e in particolare le cellule B di memoria, che riconoscono le infezioni di cui hanno avuto precedente esperienza e generano anticorpi contro di loro.
Usando sonde per eliminare specifici geni dentro le cellule B, hanno scoperto che l’infezione HIV crea un’inusuale popolazione di cellule esauste, non rispondenti chiamate cellule tissutali simili alle cellule B di memoria. In precedenti esperimenti con cellule prese da persone sieronegative, hanno scoperto che queste cellule sono caratterizzate dall’attivazione di geni che fanno si che la cellula produca proteine che inibiscono la funzione della cellula che due di queste proteine inibitorie avevano un effetto particolarmente forte sulla funzione delle cellule B.
Ora, in cellule prelevate da persone sieropositive, hanno scoperto che, eliminando i geni che fabbricavano queste proteine inibitorie, hanno potuto ristabilire l’attività anti-HIV di queste cellule B, almeno nel test tube, che questa attività ringiovanente era di lunga durata, e che le cellule mostravano un certo numero di altri markers di aumentata attività immunitaria.
Benché le tecniche di terapia genetica usate in questi esperimenti erano sofisticate e possono causare imprevedibili reazioni immunitarie in esse stesse, le proteine inibitorie così identificate potrebbero diventare nuovi bersagli terapeutici.
Background
Uno dei puzzles dell’infezione HIV è sempre stato che, mentre il sistema immunitario monta una risposta anticorpale contro l’HIV – infatti sono questi anticorpi che vengono rilevati nei test standard anti HIV- questa risposta solo parzialmente controlla la replicazione virale, ed eventualmente la manca completamente.
I linfociti B sono cellule del midollo osseo ed il loro lavoro è secernere anticorpi. Gli anticorpi sono proteine solubili che o distruggono direttamente gli invasori estranei , rendendoli inoffensivi, o li marcano per essere distrutti da altre parti del sistema immunitario.
Una forte risposta anticorpale a un patogeno, può tanto prevenire che avvenga un’infezione quanto eliminarla dal sistema. Una volta che viene fatta esperienza di un’infezione, il corpo crea una popolazione di cellule B di memoria che prontamente montano una risposta anticorpale se viene nuovamente incontrato il patogeno.

I vaccini generalmente lavorano imitando un’infezione e quindi stimolando la risposta delle cellule B di memoria, in anticipo su un’infezione. Le cellule T, le cellule del timo, lavorano in un modo simile ma distruggono le cellule infette piuttosto che fabbricare gli anticorpi.

Nell’infezione HIV, il corpo monta una risposta molto forte nelle prime settimane che parzialmente lavora, abbassando la carica virale da milioni a, approssimativamente, circa 50.000 copie/ml. Tuttavia non contiene la replicazione virale ne’ elimina l’infezione HIV, ed eventualmente si indebolisce così che la carica virale aumenta di nuovo.
Scoperte della ricerca
Dr. Lela Kardava e la sua squadra del NIAID hanno scoperto che la gente sieropositiva aveva un’ insolita quantità’ di cellule B di memoria chiamate cellule simil tessutali che erano caratterizzate dalla presenza, sulla loro superficie, di una varietà di molecole recettrici inibitorie. Le cellule si comportavano molto similmente a come le cellule T esaurite fanno nell’infezione HIV: erano inattive e non reagivano alle sostanze estranee e allo stesso HIV.
In una serie di esperimenti, la squadra di Kardava ha abbattuto specifici geni che codificavano queste proteine inibitorie e hanno scoperto che facendo così erano in grado di ristabilire le risposte anticorpali delle cellule B. Hanno fatto così incubando cellule con pezzi di piccoli RNA interferenti (siRNA),molecole che bersagliavano ed interferivano con geni specifici. Precedenti esperimenti sulle cellule prese da persone sieronegative avevano mostrato che “sottoregolare” le proteine inibitorie con siRNA conduceva ad una aumento del 80-90% nella capacità delle cellule B a proliferare.
Hanno eliminato nove molecole inibitorie per volta nelle cellule prese da un gruppo di persone con infezione cronica da HIV. Questi individui non stavano prendendo ARV o avevano solo di recente cominciato e avevano una carica virale approssimativa di 2096 copie/ml con un conteggio approssimativo di cellule CD4 di 427 cellule/mm3.
Hanno scoperto che l’eliminazione di due recettori inibitori chiamati FCRL4 e SIGLEC6 avevano effetti di ringiovanimento particolarmente forti. Il bersagliare con siRNA i geni che codificavano queste proteine conduceva ad una riduzione del 30-66% nell’espressione di queste proteine nella cellula. Questo a sua volta conduce a un raddoppio del numero delle cellule che, in risposta a stimoli immunitari standard, secernono anticorpi anti HIV.
Queste risposte erano di lunga durata; le risposte anticorpali anti-HIV delle cellule che avevano avuto FCRL4 e SIGLEC6 “ sottoregolati ” (ridotti) hanno dimostrato un similare aumento nella risposta all’HIV numerose settimane più tardi. Cellule con le proteine inibitorie sottoregolate hanno anche secreto cinque volte di piu’ la potente interleukina-6 pro-infiammatoria e il 50% in più di chemiokina MIP-1 alfa, indicando che l’esaurimento celle cellule modulanti B può avere un numero di altri effetti immuno-modulanti.
Implicazioni
Il gruppo NIAID sta lavorando sull’ipotesi che l’esaurimento visto nelle cellule B della gente sieropositiva sia molto simile a quello visto nelle cellule T: le cellule essenzialmente smettono di lavorare come manovra difensiva contro un virus la cui costante stimolazione potrebbe altrimenti causare più danno eccitando il corpo in uno stato di costante infiammazione.
Se, tuttavia, potessero essere attuate delle terapie che rendano capaci le cellule B a montare delle risposte anticorpali all’HIV senza indesiderabili effetti collaterali, potrebbero in teoria formare parte di una “cura funzionale” che renderebbe l’infezione HIV meno dannosa-o potrebbe persino essere parte di un modo per eliminare l’HIV dal corpo.
La squadra NIAID dice “ Le nostre scoperte indicano che lo sviluppo di strategie tese a revertire i deleteri effetti di questi recettori inibitori, possono aumentare le risposte immunitarie contro…persistenti virus.