Tossicita' dei trattamenti antiretrovirali

La disponibilita' di trattamenti antiretrovirali potenti (la cosiddetta terapia HAART) ha consentito ad un numero sempre crescente di persone con HIV di vivere a lungo e di svolgere un'attivita' sociale e lavorativa pressocche' normale. Come era attendibile, tuttavia, l'utilizzo "cronico" o comunque prolungato, dei farmaci ha portato ad un parallelo aumento degli effetti tossici ad essi associati.
Accanto alle manifestazioni gia' note da tempo e in parte prevedibili, negli ultimi anni si sono andati delineando alcuni quadri di tossicita' nuovi, i cui meccanismi causali non sono ancora del tutto chiari, e che generalmente insorgono a una distanza di tempo variabile dall'inizio della terapia antiretrovirale.
Per comodita' di presentazione, descriveremo prima gli effetti collaterali cosiddetti "classe specifici", cioe' legati all'assunzione di farmaci appartenenti allo stesso gruppo. Successivamente delineeremo quei quadri di tossicita' nuovi, che ancora non possono essere attribuiti con certezza a singoli farmaci o classi farmacologiche.

La tossicita' di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI o "analoghi nucleosidici).
Molti eventi avversi associati all'uso di questi farmaci, che sono stati i primi ad essere impiegati nel trattamento dell'infezione da HIV, sono noti da tempo: l'anemia, la neutropenia e la miopatia da zidovudina, la pancreatite da didanosina, la neuropatia periferica da didanosina e stavudina la sindrome da ipersensibilita' da abacavir. A questi si aggiungono alcune manifestazioni comuni ai vari NRTI, come nausea e altri disturbi dell'apparato digerente, cefalea, senso di malessere generale. In linea di massima, tutte queste tossicita' sono abbastanza facilmente controllabili e ,ad eccezione di rari casi di neuropatia periferica, tendono a regredire con la sospensione del farmaco responsabile.
Piu' recentemente, sono stati identificati altri effetti collaterali degloi analoghi nucleosidici, che suscitano particolare preoccupazione per la loro potenziale gravita'. In particolare, questi farmaci possono provocare un aumento, spesso asintomatico, dei livelli di acido lattico nel sangue; quando pero' vengono superati certi valori, puo' subentrare il quadro molto grave, anche se fortunatamente raro, dell'acidosi lattica, i cui sintomi iniziali possono non essere riconosciuti in quanto aspecifici (nausea, malessere generale, dolori muscolari...). Stavudina e didanosina, specie se associate, sono gli agenti piu' spesso in causa come responsabili dell'acidosi lattica.
Molti effetti collaterali, associati all'puso dei NRTI sono riconducibili ad un meccanismo comune rappresentato dalla cosiddetta "tossicita' mitocondriale" cioe' dal danno che essi esercitano sul DNA dei mitocondri. Questi ultimi sono organelli cellulari essenziali per la sintesi di ATP e, quindi, per il rifornimento energetico delle cellule.

La tossicita' da inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI).
Tre sono gli eventi avversi principali in corso di trattamento con NNRTI:

1. Il "rash" e le altre reazioni cutanee da ipersensibilita' causate dalla nevirapina e, in misura minore, dall'efavirenz
2. L'epatotossicita' comune a tutti i farmaci di questa classe. La recente segnalazione di alcuni casi di gravi alterazioni epatiche in corso di trattamento con nevirapina sottolinea l'importanza di monitorare accuratamente la funzione epatica durante la somministrazione di questo farmaco, soprattutto nel caso, frequente, di coinfezione HIV/HCV
3. I disturbi neuropsichiatrici de efavirenz

La tossicita' da inibitori della proteasi (IP)
I principali effetti collaterali associati all'uso di singoli IP sono: la diarrea da nelfinavir, la calcolosi renale e l'iperbilirubinemia da indinavir, le parestesie da ritonavir e amprenavir, il rash da amprenavir, i disturbi gastrointestinali da ritonavir. Tutti gli IP, anche se in misura lievemente diversa, possono poi produrre importanti alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico.
Accanto a queste manifestazioni specifiche, esistono poi alcune tossicita' complesse, per le quali non e' sempre possibile individuare un unico meccanismo causale.
In corso di terapia antiretrovirale, il metabolismo glucidico puo' presentare vari livelli di compromissione, dall'aumentata resistenza all'insulina (spesso con glicemia normale) alla ridotta tolleranza al glucosio, al diabete conclamato. Sono soprattutto gli IP ad essere responsabili di queste alterazioni, che pero' sono state osservate anche con regimi non contenenti IP. Il trattamento e' quello abituale (misure dietetiche, esercizio fisico, ipoglicemizzanti orali, insulina); il passaggio a combinazioni farmacologiche non contenenti IP conduce generalmente alla regressione delle alterazioni.

Le alterazioni del matabolismo lipidico.
Aumento dei triglicerdi, del colesterolo totale e del colesterolo LDL sono abbastanza frequenti in corso di terapia antiretrovirale.
I farmaci responsabili sono soprattutto gli IP e, fra gli inibitori della trascrittasi inversa, l'efavirenz (che puo' provocare ipercolesterolemia).
Non disponendo ancora di dati a lungo termine, e' difficile stabilire se la dislipidemia si associ ad un aumentato richio di patologie cardiovascolari; tuttavia si tratta di un'evenienza molto probabile, che ne rende quindi necessario il trattamento farmacologico, quando essa non e' controllabile con la sola dieta. I farmaci di elezione sono i fibrati e le statine; tra queste ultime, e' preferibile la pravastatina che non presenta interazioni farmacologiche con gli IP. Il passaggio ad un regime antiretrovirale senza IP puo' risultare vantaggioso; in presenza di ipercolesterolemia, pero', e' controindicato l'impiego di efavirenz.

Le alterazioni della distribuzione del grasso (lipodistrofia)
Le modificazioni dell'aspetto fisico, presenti circa nel 20-60% dei casi, rappresentano uno dei quadri di tossicita' piu' peculiari della terapia antiretrovirale. A tutt'oggi, manca una definizione universalmente accettata della lipodistrofia. In generale si possono osservare 3 quadri: un accumulo di grasso in alcune zone (regione dorso-cervicale, addome,petto); una lipoatrofia, cioe' una diminuzione del grasso nelle gambe, braccia e volto; un quadro misto. L'accumulo adiposo sembra piu' frequente nel sesso femminile ed e' piu' probabilmente dovuto agli IP, mentre l'atrofia si osserva piu' spesso negli uomini e sembra in rapporto con l'assunzione di NRTI. Tuttavia le cause della lipodistrofia sono complesse e in parte ancora oscure; non si esclude che possa avere un ruolo anche la ricostituzione del sistema immunitario conseguente ad HAART, attraverso la produzione di sostanze immunomodulanti attive sul tessuto adiposo.
Poiche ' spesso la lipodistrofia coesiste con alterazioni metaboliche, la correzone di queste ultime e' sempre consigliabile.
Non esistono invece, trattamenti farmacologici specifici che si siano dimostrati efficaci; nei casi piu' gravi si puo' ricorrere alla chirurgia estetica. In alcuni casi il passaggio ad un regime antiretrovirale senza IP e' risultato vantaggioso; sconsigliabile comunque l'uso in presenza di ipercolesterolemia di efavirenz.

Le alterazioni del tessuto osseo.
E' stata segnalata un'aumentata incidenza di alterazioni del tessuto osseo in corso di terapia antiretrovirale. Due sono i quadri rilevati con maggior frequenza:

- l'osteonecrosi, probabilmente causata da un'insufficienza circolatoria locale. Il nesso causale con i farmaci antiretrovirali non e' certo, in quanto sarebbero in causa altri fattori, tra cui le stesse alterazioni metaboliche sopracitate. La terapia e' chirurgica.
- L'osteopenia/osteoporosi (indicative di gradi diversi di demineralizzazione ossea) probabilmente in rapporto con l'assunzione di IP. Pertanto, in tutti i soggetti in trattamento da tempo con questi farmaci si raccomanda lo screening per l'evidenziazione precoce delle alterazioni della densita' ossea. Le terapie a disposizione sono le stesse indicate per le persone sieronegative (adeguato apporto di calcio e vit.D, bifosfonati).

Dr. L.Palmisano- Az Osp.Ospedale Civile di Legnano

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