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La teoria del Big Bang del declino neurocognitivo nell'HIV

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Messaggio Da Rafael Dom 6 Mar - 4:48

la "teoria del Big Bang" nel declino neurocognitivo nell'HIV: l'infiammazione gioca un ruolo.

L'infezione iniziale dell'HIV e' caratterizzata da una massiva risposta immunitaria, una "tempesta di citokine". Questa attivazione immunitaria e' ridotta dalla terapia antiretrovirale ma non torna mai a livelli normali. Questo iniziale "big bang" ha effetti dannosi, alcuni dei quali non guariscono.

Il Sistema Nervoso Centrale prende presto significativi colpi durante l'infezione HIV.Victor Valcour e altri hanno scoperto virus rilevabile nel liquido cerebrospinale (CSF) gia' nei primi cinque giorni dall'infezione. Sono anche apparsi i markers dell'infiammazione del Sistema Nervoso Centrale (CNS). Ann Ragin e colleghi hanno documentato significative diminuzioni nella sostanza grigia del cervello durante il primo anno di infezione. Bradford Navia ha presentato uno studio che dimostrava cambi metabolici e un declino neurocognitivo in pazienti asintomatici in trattamento. Un'interessante presentazione di George Hightower ha collegato le progressione della malattia HIV e il danno neuropsicologico alla diversita' della popolazione HIV.

In aggiunta Ronald Swanstrom e altri ha dimostrato che la replicazione dell'HIV nel cervello puo' avvenire in due tipi di cellule :cellule T CD4+ attivate e macrofagi/microglia. Queste ultime cellule mostrano una percentuale di decadenza molto piu' lenta dopo inizio di terapia antiretrovirale, forse indicando che sono impermeabili a medicazioni antivirali. Se e' questo il caso, potrebbe spiegare alcuni dei confusi risultati sull'eradicazione virale nel SNC basati sui punteggi di penetrazione.

Un set di posters presentati il 1 marzo ha esplorato i vari aspetti della malattia neurologica e la penetrazione nel SNC.Da notare che c'erano due studi sull'uso dei punteggi sull'Efficacia di Penetrazione (CPE). Uno, presentato da Gabriel Ardent, era un'analisi retrospettiva di 3.883 pazienti. Piu' alti punteggi CPE sono stati trovati in correlazione con piu' bassa carica virale e con un aumentato punteggio di test neuropsicologici. Tuttavia il secondo poster, presentato da Andrea Antinori ha scoperto che il punteggio CPE non era utile nel predire la soppressione virale in CSF nel quadro di una carica virale che si replicava attivamente nel plasma. Era tuttavia fortemente in relazione con la replicazione virale nel CSF durante la soppressione virale plasmatica.

Presi insieme questi due poster(e altri studi) ci lasciano senza una prova definitiva se sia utile prescrivere antiretrovirali che passino la barriera emato-encefalica, dal punto di vista del SNC.
Il peso dell'evidenza indica che non e' dannoso scegliere un regime che dia luogo ad alti punteggi CPE, tuttavia se un alto punteggio CPE potrebbe essere utile, non sembrano esserci abbastanza ragioni per un cambiamento di regime nella scelta del clinico.

Tutti questi temi sono stati rinforzati ed espansi durante il simposio "HAART a 15" in cui Tim Shacker ha parlato di infiammazione cronica nel corso di malattia HIV. Egli ha rivisitato i dati sull'aspettativa di vita di almeno 10 anni meno per i soggetti sieropositivi. Ha notato che la tempesta di citokine causa precoci cambiamenti nell'architettura dei linfonodi , un'attivazione persistente delle cellule T ed un aumento dei markers dell'infiammazione che includono IL-6, d dimero, proteina Creattiva, il fattore di crescita trasformante (TGF) beta e il Fattore di Crescita Tumorale (TNF) come pure elevato fibrinogeno.. I livelli di queste citokine infiammatorie vengono ridotte dalla HAART ma non ritornano alla normalita'.

Piu' alti livelli di markers infiammatori nei pazienti trattati con antiretrovirali portano a progressivi problemi del SNC, dimostrati da elevati liovelli di neopterina e degenerazione neuronale, secondo quanto riportato da Schacker. Questo causa ispessimento dell'intima della carotide, resistenza insulinica e peggioramento dell'epatite. La riduzione della densita' minerale e verosimilmente dovuta ad aumentato riassorbimento dell'osso dovuto alle citokine infiammatorie.

In aggiunta al fallimento della normalizzazione dell'attivazione immunitaria, altri fattori contribuiscono all'infiammazione sistemica ha detto Shacker. Per esempio, molta gente infettata dall'HIV e' anche portatrice di herpes virus quali il cytomegalovirus, il virus di Epstein Barr ed Herpes simplex virus tipo 1 e tipo2. Questi si possono riattivare. Un altro maggior contributo appare essere un fenomeno conosciuto come traslocazione microbica, in cui un danno dell'intestino permette a prodotti microbici di muoversi nella circolazione sistemica. L'indicatore piu' comunemente usato di questo processo e' il livello di lipopolisaccaridi, un indicatore di batteri.

Infine, la perdurante infiammazione continua a degradare la struttura dei linfonodi, danneggiando la loro capacita' di presentare antigeni. Il collageno viene depositato e i linfonodi diventano fibrotici. Questo processo aumenta la morte delle cellule T attraverso l'apoptosi.

Questo scenario benche' grave, mantiene alcune indicazioni per obiettivi di trattamento:

- Possiamo continuare a migliorare la penetrazione degli antiretrovirali.
- Possiamo testare e trattare altre infezioni che contribuiscono ad aumentare il carico infiammatorio.
- Possiamo trovare dei modi per ridurre la traslocazione microbica dall'intestino.
- Possiamo cercare modi per rallentare la produzione di collageno e fibrosi dei linfatici.

Tutti questi approcci hanno bisogno di ulteriori studi prima che possano essere date specifiche indicazioni ai clinici.
Rafael
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Messaggio Da scrabble Mar 8 Mar - 20:33

con questo articolo hai risposto alla domanda che ti avevo fatto l'altra volta Very Happy
hai da consigliarmi qualcosa da leggere a riguardo?

se non fosse un mattone da 800 e passa pagine te ne sarei grata, al momento ne ho troppi per le mani! Rolling Eyes
scrabble
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Messaggio Da Rafael Mar 8 Mar - 22:48

No, Scrabble, mi spiace, ma non saprei proprio cosa consigliarti. Anche perche' da dove sono non ho sotto mano libri in italiano Wink
Ciao
Rafael
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