HIV e infiammazione

HIV E INFIAMMAZIONE : UNA NUOVA MINACCIA
(The body spring 2010)

Introduzione
Tradizionalmente, si era pensato che il corso naturale dell’HIV includesse un periodo di latenza - un tempo in cui il virus era inattivo, spesso per anni. Questa sembrava essere una tregua dai severi effetti che l’HIV aveva sul corpo. Ma, secondo recenti studi, questo “periodo di latenza” potrebbe non essere quello che si era pensato originariamente - infatti l’HIV potrebbe avere un piu’ grande impatto sul corpo e sul sistema immunitario di quanto si sia mai immaginato.

Precedentemente, si era supposto che piu’ alta era la conta di CD4 , e maggiore era il livello di protezione. Quando il conteggio di CD4 era alto si pensava che il rischio di infezioni opportunistiche da AIDS e altre malattie fosse basso, forse anche inesistente. Ma adesso stiamo vedendo serie condizioni quali malattie di cuore, fegato, e rene in gente con alti conteggi di CD4. E stiamo anche vedendo piu’ morti in gente i cui conteggi di CD4 sono sopra i 200. Sembra che durante questo periodo di “latenza” l’HIV non sia silente, che i livelli di CD4 possano non indicare cosa sta avvenendo dentro il corpo, e che l’infiammazione possa star affettando molti sistemi d’organo.
Cosi’ la domanda e’, cosa sta succedendo?

Per rispondere a questo, possiamo guardare allo studio SMART, uno dei primi a rivelare questo effetto. In questo studio, la gente che aveva smesso con le medicine per l’HIV quando il loro conteggio di CD4 era salito sopra i 350 aveva piu’ alte percentuali di infezioni opportunistiche da AIDS e condizioni non-AIDS, in comparazione con quelli che rimanevano in terapia HIV. Essi avevano piu’ alte quantita’ di virus nel loro sangue e quei piu’ alti livelli erano associati ad infiammazione.

Cos’e´l’infiammazione?
Quando il corpo combatte invasori come virus o batteri, o ripara tessuti lesionati, il fluido e le cellule vengono trasportate al sito della lesione. Come Ii corpo guarisce, diventa caldo, e diventa dolorante. Una teoria e’ che l’HIV infetta cronicamente il corpo, le cellule ed i tessuti vengono distrutti e quindi guarisce attivando il sistema inmunitario. Questo porta ad una sovrastimolazione del sistema inmunitario che puo’ essere indebolito. Cosi’ anche se un risultato di laboratorio puo’ mostrare un alto conteggio di CD4, l’ammontare dell’infiammazione nel corpo puo’ causare danno a livello cellulare, E questo puo’ condurre a malattie di cuore, fegato, rene e piu’ alti livelli di perdita ossea.

Le prove dimostrano che mentre i farmaci per l’HIV possono giocare un ruolo, essi non sono i soli colpevoli. Durante il trial SMART, quando la gente che aveva smesso i medicinali per l’HIV li ha ripresi, i livelli di infiammazione sono diminuiti ma non sono mai divenuti normali, Restava un livello di infiammazione residua (dimostrata da livelli aumentati di IL-6 e D-dimer) e si sono verifícati un piu’ alto numero di eventi cardiovascolari specialmente in persone che hanno cominciato lo studio con cariche virali non rilevabili. Perche’ questo?
Perche’ si pensa che alti livelli di infiammazione aumentino l’arteriosclerosi (restringimiento delle arterie) e malattie di cuore anche in soggetti che non hanno l’HIV.
Nel trial SMART, ci sono state piu’ alte percentuali di malattie cardiache , di fegato e rene tra gente con HIV a piu’ giovani eta´, anche dopo controllo per differenze di eta´ e genere.

La recerca presentata al piu’ recente Conferenza su Retrovirus ed Infezioni Opportunistiche a S.Francisco ha fornito ulteriore supporto dell’infiammazione come fonte di malattia cardiovascolare. In uno studio presentato da Priscilla Hsue, lo spessore dell’arteria carotide nel collo veniva misurata con ecografia in 285 persone con HIV in comparazione con soggetti sieronegativi. Fra quelli con HIV l’arteria carotide era significativamente piu’ spessa e tappezzata con piu’ grandi placche, che ponevano a rischio di problemi cardiovascolari. Inoltre , hanno scoperto che le arterie piu’ spesse erano associate con piu’ alti livelli di un marker infiammatorio legato a malattie cardiache chiamato proteina C-reattiva.
Un altro studio ha scoperto effetti similari ma ha trovato che lo spessore dell’arteria era piu’ basso nella gente che assumeva terapia per l’HIV o con conteggio di CD4 superiore a 400. Ma non era mai cosí’ basso come in quelli che erano HIV negativi.

Il primo studio guardava anche a quanto bene si dilatasse l’arteria brachiale, o si svuotava, e se era diventata rigida in seguito all’infiammazione. Quando hanno comparato 98 persone che stavano assumendo medicinali per l’HIV con gente che erano HIV negativi , hanno scoperto che anche quando l’HIV era ben controllato con medicinali le arterie erano piu’ rigide e non capaci di dilatarsi in risposta allo stress.

L’aumento nel sangue di numerosi markers di infiammazione sono stati messi in relazione con la malattia da HIV. In aggiunta alla proteina C reattiva, altri markers come l’Interleukina-6, D-dimer, e TNF-alfa sono stati trovate elevati in soggetti con HIV e arterie ispessite. Piu’ alti livelli di MCP-1 e RANTES si sono visti pure in soggetti sieropositivi, e possono significare piu’ alti livelli di proteina nelle urine, e malattia renale.
I piu’ alti livelli di proteíne infiammatorie in soggetti con HIV (sia che stiano assumendo o no medicinali HIV) possono indicare che l’HIV possa essere responsable per malattie cardiache , epatiche e renali come si e’ visto a piu’ alti conteggi di CD4.

Markers infiammatori e mortalita’
La grande domanda e’ se l’aumentata infiammazione incida sulla vita di gente con HIV. Precedenti studi indicano che potrebbe essere legata a tutte le cause di morte fra gente con HIV. Uno studio di Kalayjian ha esplorato il legame tra markers infiammatori e morti da AIDS. Nello studio, la gente che non aveva mai preso farmaci HIV ha cominciato i farmaci durante il trial. Quelli che in seguito hanno sviluppato AIDS o sono morti durante lo studio avevano una misurazione dei loro markers infiammatori (específicamente TNF, IL-6 CD27, e CD40). I ricercatori hanno scoperto che c’erano piu’ alti livelli di tutti questi markers in persone che hanno sviluppato una nuova malattia correlata con l’AIDS o che e’ morta prima che cominciassero i farmaci HIV.
I livelli di TNF, CD27, e CD40 erano piu’ alti prima del trattamento HIV in persone che in seguito hanno sviluppato cancro da AIDS o che sono morte. Questo avveniva circa un anno dopo che avevano iniziato medicinali HIV, anche se la maggior parte di essi aveva cariche virali non rilevabili e conteggi di CD4 superiori a 200.
Cosi’ sembrerebbe che l’infiammazione possa causare danni precocemente nel corso della malattia da HIV, nonostante piu’ bassi carichi virali e piu’ alti conteggi di CD4, e che possa giocare un ruolo tanto nei cancri relazionati all’HIV come nella morte.

Invecchiamento prima del tempo?
L’HIV puo’ anche portare ad un invecchiamento prematuro.
In uno studio, vasodilatazione, o il flusso di sangue, della gente con Hiv sembrava simile a quello della gente sieronegativa che erano da 10 a 15 anni piu’ vecchi. Un altro studio ha scoperto che i vasi della gente con HIV sembrano essere simili a quelli sieronegativi che sono 25 anni piu’ vecchi. Le cellule T di gente con HIV sembrano essere símili a quelli di gente sieronegativa che sono 32 anni piu’ vecchi - mentre l’eta’ media dei pazienti HIV in uno studio era di 56 , le loro cellule T sembravano quelle di pazienti che fossero di 88. (La gente con HIV aveva meno cellule CD8, specíficamente quelli con markers CD28 e CD56).
Inoltre, la gente che vive con HIV da 8 a 12 anni erano 15 volte piu’ portati ad essere deboli comparati ai loro coetanei sieronegativi. E il timo, che aiuta le cellule T a maturare, sembra piu’ piccola nei sieropositivi.

Tutte queste scoperte indicano che l’HIV sembra essere legato con le malattie normalmente viste in eta’ piu’ avanzate e che l’infezione cronica da HIV puo’ creare uno stato di prematuro invecchiamento e infiammazione. Se e’ questo il caso, cosa puo’ essere fatto per proteggere i sieropositivi da queste serie condizioni non-AIDS?

La risposta in breve e’ che non siamo sicuri. Un’idea era di provare Valcyte, un farmaco che riduce i livelli di cytomegalovirus (CMV) che si pensava portasse all’infiammazione gente che aveva tanto CMV che HIV. Ma in un piccolo trial,si e’ visto che non riduceva i livelli dell’infiammazione residua. ACTG 5256 studiato come Selzentry, un nuovo bloccatore del recettore HIV, e’ stato aggiunto ai farmaci standard anti HIV per vedere se poteva abbassare l’infiammazione. I markers dell’infiammazione sono scesi ma lo studio non ha potuto dire se questo portava a minori eventi cardiovascolari o piu’ alti conteggi di CD4. Lo studio “Jupiter” (fatto in soggetti sieronegativi) ha scoperto che quando la gente che aveva basso colesterol LDL ma alta la proteina C-reattiva assume il farmaco anti-colesterol Crestor, essi avevano IL 44% in meno di eventi cardiovascolari. Ma alcuni studi hanno dimostrato il contrario. Abbiamo bisogno di ulteriori studi che combinino Selzentry con le statine come Crestor per vedere se potrebbero diminuire i markers dell’infiammazione cronica e migliorare adesso la salute delle persone sieropositive.

Numerosi gruppi stanno vedendo se intensificando il trattamento standard di tre farmaci anti HIV si puo’ ridurre l’infiammazione cronica. Alcuni ricercatori hanno cominciato ad osservare se immunosoppressori quali prednisona, idrossiurea, ciclosporina, e acido micolico potrebbero aiutare.
Altri stanno guardando a medicinali quali Renagel o supplementi di colostro per evitare che microorganismi lascino l’intestino e diffondano l’infezione per tutto il corpo. Altri ancora stanno guardando all’uso di clorochina, un farmaco usato per la malaria.
Farmaci comuni oltre misura come Motrin e Aleve vengono pure testati per la loro capacita’ di ridurre l’infiammazione cronica da HIV.

In aggiunta, alcuni ricercatori stanno studiando se il timo puo’ essere stimolato per produrre piu’ cellule T. I trials clinici sono pianificati per Serostim, un ormone umano della crescita e Sirolimus, un farmaco antirigetto usato nel trapianto dei pazienti, per vedere se essi possono ridurre l’infiammazione portando piu’ cellule CD4 sulla scena. Ricercatori della biotech Cytheris , francese hanno studiato IL-7 per vedere se puo’ aumentare la conta di CD4 con lo scopo di diminuire l’infiammazione.
IL-6 e’ stato anche ulteriormente studiato in studi clinici. E ancora un altro gruppo sta guardando ad una terapia immunitaria chiamata Esbriet.

Alcuni studi in topi e cani hanno trovato che riducendo il numero di calorie mangiate si puo’ rallentare il processo di invecchiamento. Un farmaco chiamato resveratrolo, che puo’ avere lo stesso effetto della restrizione di calorie, viene studiato. Inoltre,e’ stato scoperto che, come invecchiamo una parte dei cromosomi conosciuti come telomeri, si accorciano, cosí’ i ricercatori stanno vedendo se gli attivatori di telomerasi potrebbero rallentare il processo di invecchiamento nei sieropositivi. Infine, altri gruppi stanno guardando alla vitamina D e acidi grassi omega -3 come una via per rallentare l’invecchiamento prematuro visto nei sieropositivi.

Conclusione
Ci vorranno altri studi prima di sapere come prevenire malattie cardiache , epatiche e renali nei sieropositivi. Ma una cosa sembra chiara: l’HIV non resta silenzioso durante il suo “periodo di latenza”. Davvero e’ piuttosto attivo, lasciando una significativa impronta nei sistemi inmunitario e infiammatorio del corpo.


Donna M. Kaminski e’ uno studente di medicina del quarto anno al UMDNJ-SOM