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Verso una cura per l'HIV: nuove strategie per una vecchia sfida

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Messaggio Da Rafael Gio 21 Lug - 23:04

Questa sessione era mirata a presentare nuove strategie da esplorare per indirizzare la sfida della persistenza dell'HIV sotto terapia antiretrovirale e trovare una soluzione per controllare i reservoir in modo da ottenere almeno una cura funzionale per l'infezione HIV.

Nicolas Chomont ha fatto il punto sui discorsi fatti sui reservoirs HIV e sulla persistenza dell'HIV.

La prima questione e' stata riguardo la sensibilita' degli strumenti che abbiamo per misurare il reservoir. Un enorme dibattito c'e´riguardo l'esistenza di una replicazione in atto sotto ART. C'e´la necessita' di esplorare i tessuti oltre al sangue e studiare se i farmaci penetrando correttamente nei tessuti possono colpire la viremia residuale.

Ci sono modi per attivare l'HIV nelle cellule T latentemente infette, come il SAH. Ci si aspetta che una volta attivate, queste cellule saranno uccise o dal virus o dal sistema immunitario. Possiamo anche bersagliare le cellule, in particolare PD-1. Il ruolo dell'IL-7 resta non chiaro riguardo il reservoir.

La seconda discussione della sessione e' stata data da Carine Van Lint sul controllo molecolare della latenza post integrazione dell'HIV-1. Il provirus viene bloccato a livello di trascrizione. Ci sono differenti fattori importanti:

- il sito di integrazione nel genoma della cellula ospite;

- L'assenza di fattori di trascrizione cellulare inducibili quali NF-KB;

-L'organizzazione di cromatina ed il controllo epigenetico del promotore; gli inibitori di HDAC possono agire a questo livello.

C'e´un'attivita' sinergica dell'HDACi e Prostatina o SAHA. Ma in vitro e' insufficiente indurre a indurre il 100% del reservoir. La metilazione dell'istone e' pure coinvolta nella latenza dell'HIV. Chaetocina, un inibitore della metilazione dell'istone, e' stata dimostrata reattivare l'HIV in 5/18 di PBCs dei pazienti. La metilazione del DNA e' anche coinvolta nella latenza. 5-AZA inibisce questa metilazione ed e' sinergica in vitro con SAHA-L'assenza di Tat e il sequestro di P-TEFb.L'HMBA e' in grado di rilasciare P-TEFb ed e' anche sinergica con la Prostratina. In conclusione, ci sono molteplici obiettivi da purgare.

Daria Hazuda della Merck ha parlato riguardo lo sviluppo di un farmaco per una cura. Ha denominato la sua esposizione "un gioco a nascondino e a dormire". Attualmente, il reservoir HIV e' molto stabile e piuttosto dinamico. Molteplici studi dimostrano che l'intensificazione del raltegravir non interessa la viremia residuale. Resta da conoscere se succede qualcosa nei tessuti. La diffusione della ARV nei tessuti e fluidi e' un concetto importante per lo sviluppo di una cura, per colpire il virus dove si nasconde. Alla Merck viene particolarmente studiato l'approccio "shock and kill". L'obiettivo e' identificare piccole molecole capaci di revertire la latenza. Questo ha bisogno di modelli appropriati di latenza HIV. Il gold standard e' usare PBMCs dei pazienti sieropositivi ma questo non e' facile per lo screening dei farmaci. Il problema e' che i modelli cellulari "costruiti" in vitro non riassumono tutti i meccanismi di latenza. La Merck sta usando un modello dove l'HDACi riattiva l'HIV. Sono stati attualmente identificati 83 potenziali composti per riattivare l'HIV.

L'ultima questione e' se l'induzione condurra' all'eradicazione? Probabilmente l'eradicazione richiedera' molteplici approcci in combinazione, incluso approcci immunologici e regolatori negativi quali l'anti PD-1. I modelli animali dovrebbero essere usati per sperimentare queste strategie ma non sono perfetti.

Monsef Benkirane ha presentato il suo lavoro sulla persistenza dell'HIV e l'immunita' innata. La persistenza dell'HIV nelle cellule latentemente infette e' anche post trascrizionale. Il P-TEFb e' probabilmente un passo limitante comune nel processo. Abbiamo bisogno di evitare il blocco a livello di allungamento.

Il P-TEFb attivo e' un complesso piu' complicato di quello che pensavamo inizialmente. Il Fattore di Allungamento Negativo (NELF) e' un altro complesso che viene attualmente analizzato dal gruppo di Benkirane, perche' ha anche un ruolo.

L'ultima parte della discussione e' stata riguardo il ruolo dei meccanismi che aiutano l'HIV a fuggire la risposta immunitaria innata e stabilire una persistente infezione. Invece di giocare il loro ruolo iniziando l'immunita' anti HIV, le cellule dendritiche aiutano a disseminare l'HIV. Vpx e' in grado di rendere le cellule dendritiche suscettibili all'infezione produttiva HIV. Il gruppo di Benkirane ha recentemente identificato la proteina SAMHD1 che e' coinvolta in questo fenomeno, poiche' Vpx produce degradazione proteosomica del SAMHD1. E' un fattore di restrizione molto differente dagli altri. Non sappiamo perche' l'HIV-1 non ha sviluppato un meccanismo per sopraffare SAMHD1 come l'HIV-2 ha fatto con Vpx.

Joe Wong ha alla fine parlato riguardo gli strumenti per misurare il reservoir e la ricerca translazionale. Il DNA totale HIV e' uno strumento affidabile per misurare il reservoir, benche' non perfetto. Possiamo misurarecon differenti mezzi le forme integrate di HIV DNA ma le prove sono piu' ingombranti e meno sensibili. Ancora non distingue tra replicazione competente e virus difettosi. 2 circoli LTR sono un marker per la replicazione in atto. L'infettivita' associata alle cellule resta il gold standard per misurare il reservoir. L'RNA HIV associato alle cellule decade nel tempo ma frequentemente rimane rilevabile. Pazienti meno aderenti alla terapia tendono ad avere alte frequenze di HIV RNA associato alle cellule anche quando la viremia plasmatica e < di 50 copie/ml. Il sangue contiene solo il 2% di CD4, l'intestino contiene circa il 60% e il sistema linfatico contiene il restante. Cosi', e' importante dare uno sguardo oltre il sangue.



Rafael
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