Hiv Aids: Terapia Genica della Sangamo buoni risultati negli Studi clinici

Terapia Genica della Sangamo buoni risultati negli Studi clinici

Modificando geneticamente le cellule CD4 per mettere fuori uso il corecettore CCR5 ha avuto come risultato che la conta dei CD4 ha avuto dei significativi guadagni e, in alcuni pazienti, una notevole riduzione della carica virale sebbene fossero senza antiretrovirali (ARV), secondo i nuovi dati di uno studio clinico riportato in due presentazioni al 51 Conferenza Interscience sugli agenti antimicrobici e chemioterapia a Chicago.

"I dati ottenuti negli studi di trattamento senza interruzioni sono molto interessanti e rappresentano progressi significativi verso una 'cura funzionale' per l'HIV / AIDS", ha detto Carl June, MD, direttore della ricerca traslazionale al Abramson Cancer Research Institute della University of Pennsylvania Facoltà di Medicina e ricercatore dello studio, in un comunicato stampa della Sangamo.
"La relazione e' statisticamente significativa tra la modifica stimata di entrambe le copie del gene CCR5 e la carica virale durante l'interruzione del trattamento suggerisce che il passo successivo è quello di aumentare la frequenza delle cellule modificate nei pazienti affetti da HIV con l'ultima speranza che se lo facciamo, otterremo un 'cura funzionale' ed eliminare cosi la necessità di continuare [il trattamento con Haart]. "

Dopo che l'HIV si e' legato alla proteina CD4 sulle cellule CD4 , il virus Hiv deve poi trovare un altro recettore sulla superficie cellulare sia il CCR5 o il CXCR4.
Di solito, quando le persone hanno contratto l'HIV, il virus inizia con il recettore CCR5. Più tardi, con il progredire della malattia da HIV, il virus può passare anche attraverso il recettore CXCR4 e ciò si verifica in circa il 50 per cento dei pazienti pre-trattati.

Selzentry (maraviroc), approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) , agisce bloccando l'interazione tra HIV CCR5 e, in ultima analisi, ritardando la capacità del virus di infettare le cellule CD4. SB-728-T, un farmaco che lega sul DNA il fattore di trascrizione delle proteine, va un passo oltre, blocca cioe' il gene responsabile della produzione CCR5, mimando una mutazione presente in natura umana che rende le persone in gran parte resistente al virus.
Questa mutazione, denominata CCR5 delta-32, sembra non avere alcun effetto deleterio nel corpo umano. Inoltre, uno studio pubblicato su Blood nel dicembre 2010 ha riportato un cura efficace quando una persona sieropositiva con leucemia ha ricevuto un trapianto di midollo osseo da un donatore "abbinata" con questa delta-32 mutazione CCR5 ereditato da entrambi i genitori. (Quando la mutazione è ereditata da un genitore, CCR5 è prodotta, ma solo in piccole quantità ed è associata a più lenta progressione della malattia da HIV. Quando la mutazione è ereditata da entrambi i genitori, che è molto raro, poco o nessun CCR5 è espresso sulle cellule CD4 , rendendo le cellule impermeabili a forme di HIV che utilizzano il recettore CCR5 per penetrare nelle cellule.)

Nella terapia della Sangamo L'approccio genetico ha sia potenziale terapeutico che curativo. Attualmente, solo il trattamento della Sangamo terapeutico CCR5-ko SB-728-T è riuscito ad entrare studi clinici.

La terapia consiste nel rimuovere le cellule CD4 dal sangue dei pazienti, trattando le cellule con SB-728-T per mettere fuori uso il gene CCR5, moltiplicando le cellule in laboratorio, poi vengono trapiantate le cellule geneticamente modificate HIV-resistenti nuovamente dentro il corpo del paziente (mimando un trapianto autologo ndr).

Curare completamente l'HIV sarà un po 'più complicato, in quanto richiede in ultima analisi, la sostituzione totale dell'intera popolazione CD4 con cellule resistenti all'HIV, non solo la creazione di un piccolo serbatoio di cellule protette.

Un approccio curativo è probabile che comporti la rimozione e il trattamento di cellule staminali con CCR5 e CXCR4 possibilmente con geni ad eliminazione diretta, e la somministrazione di chemioterapia ad alte dosi per spazzare via l'attuale HIV sensibili del sistema immunitario, seguita da trapianto delle cellule staminali modificate per ricostruire un sistema immunitario che è resistente al virus.

I dati preliminari delle valutazioni di SB-728-T sono stati riportati all'inizio di quest'anno in occasione della Conferenza sui Retrovirus 18 e infezioni opportunistiche (CROI) di Boston. Dati che coinvolgono altri nove pazienti sono stati riportati da Ronald Mitsuyasu, MD, della University of California a Los Angeles, Sabato 17 settembre a ICAAC.

Simile alla precedente relazione, l' infusione sta coinvolgendo 10, 20 o 30 miliardi di cellule CD4 geneticamente modificate, è stato ben tollerato in nove pazienti stando alla recensione di Mitsuyasu. Inoltre vi e' stata ssenza di effetti collaterali inattesi, o di reazioni al sito di iniezione e solo sintomi simil-influenzali in seguito alla infusioni, sono state le complicanze più comuni.
....

[Devi essere iscritto e connesso per vedere questo link]

Ricercatori di un nuovo approccio alla terapia genica per il trattamento dell'HIV sostengono che le loro scoperte rappresentano un "significativo progresso verso una cura funzionale", dopo che i risultati dello studio di fase 1 della Sangamo Biosciences del SB-728-T non hanno dimostrato prova di rimbalzo virale dopo interruzione di trattamento in uno su sei pazienti trattati con il farmaco.
Le scoperte sono state presentate il 17 settembre al 51o ICAAC a Chicago.

SB-728-T è un procedimento di una volta piuttosto che una cura continuativa. Usa una nucleasi zinc finger per produrre il materiale genetico delle cellule T CD4+ ottenuto da ciascun individuo dello studio. La nucleasi zinc finger e' progettata per legarsi in una specifica posizione nella sequenza DNA del gene bersaglio, causando una rottura che viene riparata dai normali meccanismi di riparazione del DNA.

Tuttavia questa rottura porta fuori una piccola porzione della sequenza di DNA , e questo è sufficiente per azzoppare il funzionamente del gene.

Questo particolare processo di modificazione genetica è progettato per ridurre l'espressione del recettore CCR5 sulla superficie di queste cellule, che potrebbe essere altrimenti usato dall'HIV per guadagnare l'ingresso in queste cellule. Questo approccio segue l'osservazione che gli individui con una mutazione naturale che limita l'espressione di CCR5 sono resistenti all'infezione HIV.

Dopo che la modificazione genetica ha preso piede le cellule modificate vengono stimolate a copiare se stesse in grandi numeri in laboratorio, e quindi reintrodotte nel corpo del paziente.

Lo scopo dell'approccio di trattamento e' che le cellule CD4 mancanti di CCR5 comincino a rimpiazzare l'esistente poopolazione di cellule CD4. Quando questo venga attuato, le cellule bersaglio dell'infezione HIV saranno rimosse, e così la replicazione virale sarà impossibile anche quando venga cessata la terapia antiretrovirale.

Le scoperte presentate a Chicago provengono da due coorti di pazienti che hanno preso parte alla fase 1di studio sul dosaggio e sicurezza dell'SB-728-T. Questo studio non era stato progettato per verificare l'efficacia, cosicche' i risultati sono suggestivi, e le conclusioni piu' eclatanti che possono derivare dallo studio , sono che il processo di introduzione cellule CD4 manipolate geneticamente hanno lavorato in qualche modo in tutti i pazienti e non hanno causato nessun effetto collaterale di qualche rilievo.

La prima coorte di nove pazienti, che avevano un conteggio di CD4 tra 200 e 500 cellule/mm3 dopo numerosi anni di trattamento completamente soppressivo, ed erano percio' giudicati essere immunologicamente non-responders, sono stati divisi in tre successivi gruppi di dosaggio , ed hanno ricevuto infusioni di 10,20 e 30 miliardi di cellule geneticamente modificate. I soli effetti collaterali sono stati leggeri, in relazione all'infusione e sono cessati rapidamente.

I ricercatori hanno osservato che le cellule CD4 modificate per il CCR5 sono state trasferite con successo, e poi moltiplicate e hanno persistito per una media di 337 giorni. L'aumento medio di cellule CD4 in quelli che avevano completato piu' di sei mesi di osservazione e' stato di 163 cellule 163/mm3.

Dopo 28 giorni le cellule geneticamente modificate erano comprese tra 0,2 e 2,8% di cellule in campioni di sangue periferico, ma la proporzione di cellule CD4 che è stato modificato raggiungeva il 6% nella mucosa intestinale dopo 90 giorni. La mucosa intestinale e' un importante reservoir reservoir di cellule HIV infette in persone in trattamento antiretrovirale.

La proporzione di cellule geneticamente modificate era 5,5 volte piu' alto del previsto e almeno 1 logaritmo piu' alto di quello osservato un precedenti studi di trasferimento di cellule CD4. Questo indica che l'espansione delle cellule CD4 modificate avviene dopo infusione dicono i ricercatori.

Tutti i pazienti trattati ha sperimentato un aumento nel conteggio di CD4 e una normalizzazione della ratio di CD4+ e CD8 che e' avvenuta nella maggioranza dei pazienti, indicando un ritorno verso la normale salute immunologica.

Nella seconda coorte di sei pazienti , ciascuno aveva completamente soppresso la carica virale col trattamento antiretrovirale e un conteggio di CD4 oltre le 450 cellule/mm3 (media 974). Essi si sono sottoposti ad uninterruzione di trattamento di 12 settimane quattro settimane dopo aver ricevuto un'infusione di 10 miliardi di cellule CD4+ modificate con SB-728-T.

Dopo 12 settimane i ricercatori hanno notato una relazione statisticamente significativa tra la proporzione di cellule CD4 circolanti con geni geneticamente modificati CCR5 e sia la carica virale alla fine dell'interruzione del trattamento (p=0,001) e l'ammontare totale della replicazione virale misurabile durante l'interruzione del trattamento (p=0,037).

In tre su sei pazienti la carica virale e' diminuita di almeno 0,8 log dopo un iniziale rimbalzo durante l'interruzione del trattamento. In un caso la carica virale e' diventata irrilevabile, ed è rimasta così per il restante dell'interruzione del trattamento di 12 settimane.
Questo paziente ha avuto i piu' alti livelli di cellule CD4 geneticamente modificate.

Tuttavia questo paziente svaluta il tentativo di usare le cellule geneticamente modificate. E' entrato nello studio con un vantaggio: aveva ereditato una copia della mutazione CCR5 delta 32 che fornisce protezione contro l'infezione HIV. Ciascuno di noi eredita due copie del gene che codifica il recettore CCR5, uno da ciascun genitore.

Individui con due copie vengono descritti come omozigoti, e sono perfettamente resistenti all'infezione. Individui con una copia del gene vengono descritti come eterozigoti, ed hanno una parziale protezione, ed hanno anche una tendenza a rallentare la progressione della malattia se diventano infetti. Circa il 10% dei discendenti dei nord europei sono eterozigoti per questa mutazione, ma il gene mutante è molto meno comune in altri gruppi etnici.

Sangamo ha detto che una delle vie che esplorerà nello sviluppo di SB-728-T è uno studio più ampio che recluterà persone che sono naturalmente eterozigoti per le mutazione del CCR5 delta 32. Un'altra ricerca mirera' a come migliorare l'introduzione e persistenza delle cellule geneticamente modificate.

Il prossimo passo è aumentare la frequenza delle cellule modificate nei pazienti sieropositivi con l'estrema speranza che se ci riusciamo, otterremo una "cura funzionale" ed elimineremo la necessità di una continua HAART" ha detto Dr Carl June Direttore di Translational Research all' Abramson Family Cancer Research Institute dell'Universita' di Pennsylvania School of Medicine.

Una cura funzionale per l'HIV consiste in un trattamento che potrebbe fermare o controllare la replicazione dell'HIV senza la necessità di un trattamento per tutta la vita, pur se l'HIV non viene eliminato dal corpo.

Raf noto un certo ottimismo nella comunita scientifica verso questa cura per l'hiv aids?
Non trovi o e' solo una mia impressione (accecata dall'istinto di sopravvivenza)?

Anch'io ho una certa simpatia e attrazione verso la terapia genica

Rafael ha scritto:Anch'io ho una certa simpatia e attrazione verso la terapia genica

Raf io la vedo un po' complicata... a dire il vero..
Ma se funziona come cura per l' Hiv / Aids, ben venga..
Sai se qualche centro in Italia partecipa allo studio?

Complicata? e perche'?
No, non so se partecipa qualcuno in Italia, ma non credo

Rafael ha scritto:Complicata? e perche'?
No, non so se partecipa qualcuno in Italia, ma non credo

Complicata perche bisogna prelevare cellule staminali dal midollo, strapazzarle e poi reinserirle..
1) Quante sopravvivono all'esterno?
2) Quante sopravvivono una volta reimpiantate nel corpo?
3) Quanti centri saranno in grado di praticare questa cura, quelli di ematologia? oncologia?
Non trovi?

Ma, Gex hai letto l'articolo che ho riportato? E' uno studio gia' fatto, le cellule sono state modificate in laboratorio e reimpiantate. Sono state reimpiantete 30 miliardi di cellule. I centri, una volta imparato il Know how saranno in grado di realizzare la tecnica, che poi dovrebbe trattarsi solo di iniezione e comunque sia anche se si dovesse ripetere di anno in anno, vuoi mettere stare un anno senza dover prendere pillole e pilloline?

Rafael ha scritto:vuoi mettere stare un anno senza dover prendere pillole e pilloline?

Magari!!!!!