Dolutegravir: nuovo inibitore dell' integrasi

Presentati allo IAS 2011 i dati di un nuovo inibitore dell'Integrasi.
Dolutegravir rappresenta la prossima generazione di inibitori dell'integrasi dell'HIV (S/GSK1349572) e sopprime la carica virale dell'HIV come efavirenz (Sustiva, Stocrin), causando meno effetti collaterali in uno studio su pazienti naive al trattamento, i ricercatori hanno riportato questi dati all IAS a Roma.

Jan van Lunzen dalla University Medical Center Hamburg-Eppendorf ha presentato i risultati di SPRING-1, uno studio di fase 2b di confronto dolutegravir vs efavirenz come trattamento di prima linea antiretrovirale.

Studi precedenti hanno dimostrato che dolutegravir (sviluppato da Shionogi e ViiV Healthcare) può essere somministrato una volta al giorno, a differenza del solo inibitore dell'integrasi approvato, il raltegravir (Isentress), che deve essere preso due volte al giorno. Inoltre, dolutegravir non richiede un richiamo, così come un altro sperimentale una volta al giorno inibitore dell'integrasi, elvitegravir.

SPRING-1 ha coinvolto 205 pazienti che iniziano il trattamento per l'HIV per la prima volta. Lo studio è stato progettato per durare 96 settimane, i dati da un programma di analisi a 48 settimane interim sono stati presentati a Roma.

La maggior parte dei partecipanti (86%) erano uomini, più di due terzi erano bianchi, l'età media era di 37 anni, e il numero medio di CD4 era 324 cellule/mm3. Circa il 20% era alto carico virale al basale (> 10.000 copie / ml).
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 10mg, 25mg o 50mg dolutegravir, oppure efavirenz 600mg, tutte le volta al giorno, in combinazione con tenofovir / emtricitabina (Truvada) o con abacavir / lamivudina (Kivexa, Epzicom).

Un insolito di 16 settimane analisi presentata alla Conferenza Internazionale sull'AIDS la scorsa estate ha dimostrato che dolutegravir prodotto una rapida soppressione dell'HIV, abbassando la carica virale più veloce di efavirenz. A 16 settimane, il 90% al 96% dei destinatari dolutegravir aveva carica virale non rilevabile (<50 copie / ml), rispetto al 58% dei destinatari efavirenz.

I partecipanti hanno ricevuto dolutegravir e ha dimostrato una sostenuta soppressione virale, coloro che prendevano efavirenz hanno raggiunto l'end point entro la settimana 24.
Alla 48 esima settimana i tassi di risposta sono stati l'88% e 91% tra i due bracci dello studio dolutegravir rispetto al 82% del braccio efavirenz non, una differenza statisticamente significativa. Un test ultrasensibile ha mostrato che il 53% delle persone che assumono 50mg dolutegravir e il 60% assumono efavirenz avevano una carica virale <2 copie / ml.

C'è stato un trend verso aumento maggiore delle cellule CD4 tra i due bracci dolutegravir rispetto al braccio di efavirenz (231 vs 174 cellule/mm3), ma la differenza non ha raggiunto la significatività statistica.

La differenza di efficacia è stata in gran parte determinata dalla migliore tollerabilità di dolutegravir, e la conseguente mancanza di interruzione del trattamento nel gruppo dolutegravir, van Lunzen detto.

Due persone che assumono dolutegravir e quattro persone che assumono efavirenz hanno abbandonato a causa di effetti collaterali (1% vs 8%, rispettivamente). Gravi eventi avversi sono stati meno frequenti nel gruppo dolutegravir (5% vs 8%, rispettivamente).

Nel complesso, i destinatari dolutegravir ha dato modesti effetti collaterali, mentre più gravi effetti collaterale con efavirenz (8% vs 20%, rispettivamente), soprattutto del sistema nervoso centrale o sintomi psichiatrici (0% vs 6%, rispettivamente) e rash cutaneo (0% vs 4% , rispettivamente).

Due persone che assumono dolutegravir e quattro persone che assumono efavirenz abbandonato a causa di effetti collaterali (1% vs 8%, rispettivamente). Gravi eventi avversi sono stati meno frequenti nel gruppo dolutegravir (5% vs 8%, rispettivamente).

Mentre anomalie di laboratorio di grado 3 o superiore sono state rare, alcuni partecipanti prendendo dolutegravir sperimentato piccoli cambiamenti nella creatinina sierica, un indicatore potenziale della funzione renale compromessa.
Modifiche sono state notate subito dopo l'avvio del farmaco, ma durante il progresso e non vi era alcuna differenza nella velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Van Lunzen spiegato che dolutegravir sembra inibire la secrezione di creatinina nei tubuli renali prossimali.

Guardando lipidi nel sangue, non ci sono stati notevoli cambiamenti nelle braccia dolutegravir contro un aumento del colesterolo totale e LDL ('cattivo') nel braccio efavirenz, portando van Lunzen per descrivere dolutegravir come "lipidi amichevole". Livelli di trigliceridi cadono nei destinatari dolutegravir mentre l'aumento tra i riceventi efavirenz.

Nessuna mutazione nelle integrasi sono state rilevate nei tre partecipanti che hanno manifestato fallimenti virologici con dolutegravir fino alla settimana 48 (nessuno dei quali stavano assumendo la dose più alta). Uno studio preliminare di dolutegravir ha visto anche un basso tasso di insuccesso (3%), ma due dei cinque pazienti che hanno sperimentato il fallimento della terapia sviluppato mutazioni di resistenza.

La dose di 50 mg dolutegravir sono state scelte per un'ulteriore valutazione in studi di fase 3. Gli sviluppatori stanno anche lavorando su un coformulated singola compressa regime contenente il nuovo farmaco, in combinazione con abacavir e 3TC.

Conclusa la sperimentazione SPRING II (fase III) sul Dolutegravir.
La sperimentazione, che ha coinvolto 822 pazienti naive per 48 settimane, ha raggiunto il suo obiettivo primario, ossia la dimostrazione della non-inferiorità del dolutegravir rispetto al raltegravir.
l'88% dei pazienti con dolutegravir hanno raggiunto una vieremia non rilevabile (<50 copie/mL) a fronte dell'85% dei pazienti con raltegravir

fonte:
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P.S.
Chiedo venia, ma ancora su Pubmed non è riportato l'abstract. I giornali finanziari invece sono molto veloci.

Ulteriori aspetti positivi riguardo al Dolutegravir:
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Ed un aspetto negativo, possibile bassa barriera genetica:
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Risultati positivi per un nuovo farmaco contro l'Hiv
Glaxo Smith Kline - Pfizer

I risultati iniziali dell’analisi dei dati dello studio di fase III SINGLE (ING114467) sull’utilizzo dell’inibitore dell’integrasi dolutegravir nei pazienti con Hiv naive ai trattamenti antiretrovirali, dimostrano la superiorità del regime terapeutico a base di dolutegravir confrontato alla singola somministrazione di Atripla.

Ad annunciarlo sono la giapponese Shionogi e ViiV Healthcare (azienda specializzata nell’Hiv creata nel novembre 2009 da GlaxoSmithKline e Pfizer), in un comunicato nel quale si precisa che a 48 settimane, l’88% dei partecipanti allo studio in trattamento con il regime a base di dolutegravir avevano ottenuto la soppressione virologica (<50 copie/mL) rispetto all’81% dei pazienti nel braccio di confronto a cui era stata somministrata Atripla la differenza dell’end-point primario è risultata statisticamente significativa, p=0.003.

Le differenze in termini di efficacia, precisa la nota, sono principalmente dovute a un più alto tasso di interruzioni per evento avverso osservato nel gruppo di pazienti trattato con Atripla. Nel complesso, il 2% dei soggetti trattati con il regime a base di dolutegravir ha interrotto lo studio per evento avverso rispetto al 10% dei soggetti che hanno ricevuto Atripla. I più comuni eventi avversi correlati all’uso dei farmaci sono stati, nel gruppo trattato con Atripla, a carico del Sistema nervoso centrale (riportati nel 41% dei casi rispetto al 15% di quelli trattati con regime a base di dolutegravir), mentre nel gruppo trattato con il regime a base di dolutegravir, sono stati a carico del sistema gastrointestinale (riportati nel 22% dei casi trattati con regime a base di dolutegravir e 22% nel gruppo trattato con Atripla).

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