La terapia genica CCR5 mostra il suo potenziale

La terapia genica CCR5 mostra il suo potenziale nel trattamento dell'HIV
by Tim Horn

SB-728-T una terapia genica progettata per mettere a ko il recettore CCR5 sulle cellule CD4 protegge ed aumenta i CD4 nei pazienti che hanno uno scarso recupero immunologico mentre sono in terapia antiretrovirale ARV ,secondo i dati della fase I dello studio preliminare riportati lunedi 28 febbraio alla 18a Cnferenza sui Retrovirus e Infezioni Opportunistiche (CROI) a Boston. I nuovi risultati, riportati da Jay Lalezari, MD, sono fra i primi di uno studio su umani che illusta il potenziale terapeutico-e curativo. di questo nuovo approccio che viene sviluppato da Sangamo BioSciences.

Dopo che l'HIV si lega alla proteina CD4 sulle cellule T, il virus deve poi agire come chiavistello su un altro recettore sulla superficie cellulare - sia CCR5 o CXCR4. Precocemente nel corso della malattia da HIV la maggior parte della gente sieropositiva usa il recettore CCR5. In seguito come progredisce la malattia, il virus puo' cambiare al recettore CXCR4- il che avviene in approssimativamente nel 50% dei pazienti in trattamento.

Selzentry (maraviroc) un'ARV approvata dalla FDA , lavora bloccando l'interazione tra CCR5 e HIV, ritardando alla fine, la capacita' del virus di infettare le cellule CD4. SB-728-T una proteina zinc finger fattore di trascrizione legante il DNA, va un passo avanti - blocca il gene responsabile di formare il CCR5, mimando una mutazione naturale che avviene negli uomini e che rende gli individui ampiamente resistenti al virus.

Questa mutazione denominata CCR5 delta 32, sembra non avere effetti deleteri nel corppo umano. In aggiunta. uno studio pubblicato in Blood nel dicembre 2010 ha riportato una cura effettiva quando un paziente sieropositivo con leucemia ha ricevuto un trapianto di midollo osseo da un donatore che aveva la sua mutazione delta 32 CCR5.

Sangamo sta anche sviluppando una terapia genetica progettata per mettere a ko il CXCR4, come illustrato in una presentazione separata al CROI da Craig Willen, uno studente biomedico laureato dell'Universita' di Pennsylvania. Per gli individui con virus che si attaccano al CXCR4 invece che al CCR5, l'SB-728-T non sembra essere utile; queste persone hanno bisogno di una terapia che bersagli il gene responsabile di creare i recettori CXCR4 sulle cellule CD4. Quello che non e' chiaro, tuttavia , e se una terapia genetica che mette a ko il CXCR4 - si conosce molto meno su questo recettore e gli individui che mancano del gene responsabile di produrre questo recettore non sono stati studiati- sia una strada sicura da percorrere.

Gli approcci della terapia genetica della Sangamo hanno un potenziale sia terapeutico sia curativo. Al presente e' entrata nei trials clinici solo l'SB-728-T della Sngamo per abbattere il CCR5. La compagnia sta attualmente conducendo studi ndi fase I e fase I/II del SB-728-T valutando la sicurezza e la potenziale afficacia del trattamento in un ampio numero di pazienti, includendo quelli non ancora in trattamento HIV, quelli in trattamento con carichi virali non rilevabili ma con scarse risposte di cellule CD4 e quelli con HIV resistente ai farmaci.

La terapia consiste nel rimuovere la cellule CD4 dal sangue dei pazienti, trattando le cellule con SB-728-T per mettere a ko il gene CCR5, moltiplicando le cellule in laboratorio, quindi trapiantando le cellule geneticamente modificate resistenti all'HIV, nuovamente nel corpo.

Curare l'HIV sara' un poco piu' complicato , poiche alla fine richiede rimpiazzare l'intera popolazione di CD4 con le cellule resistenti all'HIV , non semplicemente creare un piccolo reservoir di cellule protette. Un approccio curativo necessitera' probabilmente la rimozione e il trattamento delle cellule staminali con CCR5 e possibilmente abbattere i geni con CXCR4, somministrando un'alta dose di chemioterapia per cancellare l'esistente sistema immunitario suscettibile all'HIV, seguito da trapianto del sistema modificato di cellule staminali per ricostruire un sistema immunitario che sia resistente al virus.

Paula Cannon PhD dell'University of Southern California stara' rivisitando il successo del suo gruppo con le cellule staminali senza CCR5 nei topi con sistemi immuunitari umanizzati mercoledi pomeriggio 2 marzo alla sessione del CROI.

Lalezari ha riportato i preliminari risultati dello studio di fase I del suo gruppo (SB-728-0902) che coinvolge pazienti sieropositivi con risposte "immuno-discordanti" alla terapia ARV- con cariche virali non rilevabili ma limitati guadagni di CD4 nonostante numerosi anni di trattamento. Quindi, lo studio ha trattato sei pazienti immuno-discordanti. la maggioranza dei quali ha convissuto con l'HIV almeno 20 anni e ha CD4 tra i 200 e i 500 nonostante numerosi anni di ARV.

Tre pazientu hanno ricevuto trapianti di 10 miliardi di CD4 tre hanno ricevuto trapianti di 20 miliardi di CD4. Una terza coorte che consiste di altri tre pazienti, ricevera' 30 miliardi di CD4. E una quarta coorte formata da quattro individui sieropositivi che non risponde piu' virologicamente alla ARV e' stata recentemente aggiunta allo studio.

Lalezari ha anche riportato che dopo che le cellule trattate sono state moltiplicate in laboratorio, approssimativamente il 26% della cellule trapiantate di nuovo nel paziente si sono successivamente modificate. In altre parole, approssimativamente un quarto dei 10 miliardi e dei 20 miliardi di cellule infuse dopo il trattamento e riproduzione in laboratorio erano verosimilmente resistenti all'HIV.

Al momento, il trapianto e' stato ben tollerato. Non sono stati riportati effetti collaterali avversi dopo l'infusione di cellule modificate geneticamente. Mentre ci sono stati numerosi incidenti da effetti collaterali avversi da farmaci- incudendo brividi, febbre, mal di testa, sudorazioni, capogiri, stanchezza e un leggero odore di aglio-(probabilmente dovuto ad uno dei composti usati per gelare le cellule prima del trapianto) tutti gli effetti collaterali sono stati facilmente controllati.

Le cellule trapiantate persistono in cinque soggetti. Quattordici giorni dopo il trapianto, le cellule CD4 SB-728-T erano dall'1 al 6% nel sangue di questi pazienti, numero apprezzabile che rimaneva costante durante almeno i 90 giorni dello studio. Questi cinque pazienti hanno anche sperimentato un aumento significativo nel conteggio delle loro CD4- sono stati riportati guadagni di circa 200 CD4- nelle settimane e nei giorni che hanno seguito il trapianto. Un apziente seguito per quasi un anno, ha avuto 300 CD4 in piu' del suo livello prima del trattamento.

Il solo volontario dello studio che non ha avuto una robusta risposta alla terapia ha sviluppato alti livelli di anticorpi al vettore adenovirus- il virus usato per esporre le cellule CD4 alla terapia genetica in laboratorio.

Inoltre , cinque dei sei soggetti ha manifestato miglioramenti sostenuti della loro ratio CD4:CD8, un indicatore della salute immunologica che viene documentata non frequentemente nei trials clinici di terapia ARV.

Le cellule modificate si sono stabilite anche nel tessuto rettale- un reservoir maggiore del virus nel corpo-indicando come previsto, che le cellule stavano proliferando e restavano inaccessibili all'infezione HIV.

"Questi dati rappresentano l'inizio di una nuova speranza per la terapia dell'HIV" ha detto Lalezari"Questo approccio fornisce un reservoir protetto di cellule CD4 resistenti all'HIV che sono capaci di combattere le infezioni incluso virali. Io cerchero' di completare la prosecuzione di questo studio iniziale e lavorare con Sangamo per includere un'ampia varieta' di popolazioni di persone infette da HIV"

(CROI 2011)

Mi sembra proprio che stiamo via via imboccando qualche strada!

si anche a me pare che si apra una strada, ma mi preoccupa un po' dover azzerare e ricostruire in toto il sistema immunitario

Non ho capito nulla, per cui chiedo agli esperti, ma questa terapia, potrebbe toglierci questo virus?

frankye ha scritto:Non ho capito nulla, per cui chiedo agli esperti, ma questa terapia, potrebbe toglierci questo virus?

L'idea e' quella, ma gli studi sono nelle fasi iniziali.
La tecnica e' un po' complicata, ma lo scopo e' sia l'eradicazione, ma anche una pacifica convivenza col virus.

La terapia attuale in progetto, servirebbe solo come cura funzionale cioe' impedirebbe la crescita del virus, ma non lo eliminerebbe dal corpo. Per poter anche eliminare dal corpo i cosiddetti reservoirs ci sarebbe bisogno della chemioterapia per distruggere il vecchio sistema immunitario,infettato.

Da quello che ho capito le prospettive potrebbero essere queste (gli esperti mi dicano se hanno un senso): 1 - cura funzionale rappresentata da questo progetto, utilizzando i CD4 maturi, prelevati, modificati e reinfusi, che avendo vita limitata possono solo contrastare per un certo tempo l'infezione, costringendo quindi (forse ogni tot mesi) a ripetere la cura; 2 - cura funzionale utilizzando non i CD4 maturi, ma le staminali che li genereno, sarebbe fatta una volta sola, le staminali provvederebbero a generare CD4 già modificati senza necessità di ripetere prelievo-modifica-reinfusione; 3 - cura eradicante: ad uno dei due punti sopra tra il prelievo e la reinfusione (dei CD4 o delle staminali, modificati), ci potrebbe essere una chemioterapia per eliminare il vecchio sistema immunitario del paziente in modo da ripartire con i soli CD4 modificati (mimando ciò che è avvenuto col trapianto di midollo nel paziente tedesco); 4 - non è detto, ma è tutto da dimostrare, che serva davvero azzerare il vecchio sistema immunitario, potrebbe anche essere che, se si raggiunge una soglia sufficiente di CD4 modificati, questi ultimi riescano ugualmente e tenere sotto controllo o addirittura avere ragione dell'infezione (ciò che è già successo nei topi umanizzati che hanno eliminato l'infezione in poche settimane, ma non è detto che questo succeda con la stessa facilità anche negli umani), sarebbe come andare in guerra con un certo numero di carri armati funzionanti (CD4 modificati) e un certo numero di carri armati non solo "spuntati", ma loro stessi con l'infezione dentro (CD4 originari). Se fosse vero che non serve il 100% di armi buone, ma ne bastasse anche un numero inferiore, la chemioterapia non sarebbe necessaria, servirebbe sicuramente più tempo perchè l'HIV quiscente nei resevoir (CD4 originari compresi) tenterebbe per anni di rialzare la testa, ma se la situazione nel sangue periferico fosse sufficientemente consolidata, mano a mano che l'HIV quiescente si esprime verrebbe subito eliminato. Il fatto che la chemioterapia non fosse necessaria, farebbe MOLTA differenza nel poter rendere questa metodologia disponibile a tutti senza correre troppi rischi (simili a queli del trapianto di midollo).

1. Il trial non specifica quanto tempo sono durati i CD4, cioe' se quelli reinfusi hanno dato luogo ad una nuova generazione di CD4 modificati.
2. si'
3.si'
4. se cosi' fosse avrebbero gia' trovato la cura definitiva. La viremia nel sangue periferico ha solo un valore indicativo. Quella che conta veramente e' la viremia nei tessuti (reservoir).

a tre mesi dall'infusione il 6 - 7 % delle cellule infuse era ancora presente nel sangue periferico e pure nella mucosa intestinale

Rafael ha scritto:1. Il trial non specifica quanto tempo sono durati i CD4, cioe' se quelli reinfusi hanno dato luogo ad una nuova generazione di CD4 modificati.
2. si'
3.si'
4. se cosi' fosse avrebbero gia' trovato la cura definitiva. La viremia nel sangue periferico ha solo un valore indicativo. Quella che conta veramente e' la viremia nei tessuti (reservoir).

oggi ho letto ancora qualcosa a favore del punto 4. i CD4 memoria sono sopravissuti in uno dei pazienti per più di 1 anno e sembra abbiano generato una risposta immunitaria specifica anti HIV. bisogna aspettare i trials su persone mai sottoposte a terapia HAART per capire qualcosa di più.

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HIV Cell Breakthrough

Un passo avanti degli scienziati americani che sono riusciti a bloccare l'HIV dal corpo con l' ingegneria genetica delle cellule immunitarie (linfociti T) per renderli resistenti al virus HIV.

Secondo il Philadelphia Inquirer, Carl June, esperto di terapia genica presso la University of Pennsylvania, ha presentato i dati nella conferenza sull'AIDS a Boston questa settimana.

I ricercatori hanno scoperto prendendo un campione di sangue, che la rimozione di un singolo gene chiamato CCR5 dai globuli bianchi o T-cellule chiamate cellule CD4 era avvenuta, e che nove pazienti HIV-positivi, avevano fermato la carica dell'HIV , in quanto le cellule T non erano più in grado di produrre la proteina che attira il virus HIV.

A seguito della modifica delle cellule-T che continuano a moltiplicarsi nel corpo, consentono di sviluppare una resistenza al virus HIV.


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La porta CCR5.