IL 7 Dr Marc Pellegrini

Il Dr Marc Pellegrini, sta sperimentando un nuovo possibile trattamento contro l'hiv.
Il trattamento prevede l'uso di interleukina 7 una citochina che potrebbe portare ad una possibile cura.
L'idea di fondo e' che l'interleukina 7 controlla molti meccanismi di inibizione ed in particolare nelle cellule T regola la proteina SOCS-3 che produce autodistruzione del sistema immjunitario.
Somministrata nei topi riduce la carica virale e potrebbe portare ad una possibile cura.

schema funzionamento IL7:

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Immune system boosting hormone might lead to HIV cure
Researchers have found that boosting the immune system cure chronic a viral infection in mice similar to HIV, opening up possible future therapies.
Tim Dean (Australian Life Scientist)
04 February, 2011 05:15
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Tags | WEHI | virus | tuberculosis | HIV | hepatitis | drug discovery
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IL-7 blocks SOCS-3 in T cells, allowing them to proliferate and attack the virus-infected cells. (Image: WEHI)

Chronic viral infections can sometimes overwhelm the immune system, leading to a phenomenon some call "immune exhaustion." When this happens, the immune system is no longer able to fight back effectively against the infection.

Now researchers led by Dr Marc Pellegrini from the Walter and Eliza Hall Institute in Melbourne have shown that boosting the immune system in mice can rid them of a chronic infection by an HIV-like virus.

The finding opens up the possibility of using this immune boosting technique to combat chronic infections like HIV, hepatitis and tuberculosis.

The researchers set out to investigate the mechanisms responsible for immune exhaustion, and to see if they might be reversed.

It was believed that some system was acting to suppress the immune system in cases of chronic infection in order to prevent the immune system overreacting and possibly damaging other tissue.

They hypothesised that a cell signalling hormone called interleukin-7 (IL-7), which is known for overcoming inhibitory mechanisms, might be able to prevent this suppression of the immune system.

The infected mice with a virus, Lymphocytic chorimeningitis virus (LCMV) variant clone 13, which establishes a chronic infection similar to that produced by HIV.

They then injected the mice with human IL-7 and found the mice experienced a "profound" boost to immune response and were able to eliminate the infection entirely.

The mice experienced increased thymic output and saw an increase in T cell numbers, both T cells that targeted LCMV and other types of T cells as well.

According to Pellegrini, the mechanism at work behind the scenes was that IL-7 was able to downregulate another protein, SOCS-3, in T cells.

It was SOCS-3 that was putting the breaks on the immune system in cases of chronic infection and preventing the body from potentially attacking itself.

“In an overwhelming infection, SOCS-3 becomes highly activated and suppresses the immune response, probably as a natural precaution to prevent ‘out-of-control’ responses that cause collateral damage to body tissue,” said Pellegrini.

“In the case of these overwhelming infections, the immune system effectively slams on the brakes too early, and the infection persists.”

By downregulating Soc3, the immune system was able to bounce back and clear the infection, although not without some collateral damage to other tissue caused by the highly active immune system.

“The key for us was figuring out that turning off SOCS-3 only really worked when it was within T cells,” said Simon Preston, a co-author on the paper.

“It allowed the immune response to boost the number of virus-specific T cells and have an immune response good enough to eliminate the virus without initiating an immune response that was too large and would make the animal sick.”

This finding could have tremendous significance in the field of combating chronic infection, and could lead to new therapies that might even lead to a cure for HIV.

“The findings could help to develop drugs that target some of these host molecules, such as SOCS-3, and turn them off for very short, defined periods of time to reinvigorate the T cells, allowing them to regroup to fight infection,” said Pellegrini.

The researchers suggest that IL-7 treatment might produce a potent antiviral response while the patient is undergoing antiretroviral treatment to reduce the viral load. In this situation, it's possible the body might be able to eradicate the infection.

The study was published in the journal, Cell, and was supported by the National Health and Medical Research Council, the Canadian Institute for Health and the Cancer Research Institute.

Ecco la traduzione dell'articolo.

Rinforzare la risposta immunitaria del corpo puo’ essere la chiave per la cura dell’HIV

Scienziati australiani hanno eliminato con successo un’infezione da HIV nei topi rinforzando la funzione di cellule vitali per la risposta immunitaria.

Un’equipe guidata dal Dr. Marco Pellegrini del Walter and Eliza Hall Institute hanno dimostrato che una cellula che produce un ormone chiamato interleukina -7 (IL-7) rinvigorisce la risposta immunitaria all’infezione virale cronica, permettendo che l’ospite elimini completamente il virus. Le loro scoperte sono state pubblicate sull’edizione del 3 febbraio del giornale Cell.

Il Dr. Pellegrini della divisione Infezione e Immunita´dell’Istituto, ha detto che la scoperta potrebbe portare ad una cura per le infezioni croniche virali quali l’HIV, l’epatite B e C, e infezioni batteriche quali tubercolosi, che sono dei carichi economici significativi per la salute globale.

Gli attuali tentativi per curare le infezioni croniche tendono a focalizzarsi sulla generazione di una risposta immunitaria di lunga vita ad una specifica malattia. Il Dr. Pellegrini, lavorando con i colleghi argomenta che le risposte di lunga vita per le malattie croniche non sono sempre efficaci e si e’ invece concentrato su quanto possa essere manipolata la risposta immunitaria per meglio combattere l’infezione.

“I virus quali l’HIV ed epatite B e C sopraffanno il sistema immunitario, conducendo allo stabilirsi delle infezioni croniche che durano tutta la vita e sono incurabili” ha detto il Dr. Pellegrino “Nonostante i tremendi sforzi, le risposte immunitarie di lunga vita per alcuni di questi virus sono inefficaci, perche’ il corpo e’invaso da virus e il sistema inmunitario, in particolare le cellule T, si arrendono cercando di combattere l’infezione. Alcune persone hanno coniato la frase “esaurimento immunitario” per spiegare il fenomeno. Il nostro approccio e’ scoprire alcuni dei meccanismi che causano questo esaurimento immunitario e manipolare i geni dell’ospite per vedere se possiamo rinforzare il sistema immunitario in modo da battere l’infezione.”

La Squadra ha investigato il ruolo di IL-7 un ormone di produzione naturale, in un topo-modello dell’infezione HIV.
IL-7 e’ una citokina (un ormone prodotto dalle cellule) che gioca un ruolo critico nello sviluppo e mantenimento del sistema immunitario.

“Abbiamo scoperto che IL-7 rinforzava la risposta immunitaria in un modo veramente profondo, tale che gli animali erano gradualmente capaci di eliminare il virus senza denneggiare troppo i tessuti.”

Ulteriori investigazioni hanno rivelato che, a livello molecolare, IL-7 spegneva un gene chiamato SOCS-3.

“In un’infezione schiacciante, SOCS-3 diventa altamente attiva e sopprime la risposta immunitaria, probabilmente come precauzione naturale per prevenire risposte “fuori di controllo” che causano danni collaterali al tessuto del corpo” ha detto il Dr. Pellegrino “Nel caso di queste sopraffacenti infezioni, il sistema immunitario effettivamente tira i freni troppo presto , e l’infezione persiste”.

Mr. Preston che ha lavorato su SOCS-3 ha detto che lo spegnimento del gene SOCS -3 ha rinforzato il sistema immunitario ed aiutato gli animali ad eliminare completamente l’infezione.

“La chiave per noi era immaginare che spegnendo SOCS-3 solamente lavorava realmente quando era nelle cellule T” ha detto Mr Preston “Permetteva al sistema inmunitario di rinforzare il numero di cellule T virus-specifiche ed avere una rispota immunitaria abastanza buona da eliminare il virus senza iniziare una rispota immunitaria che fosse troppo ampia e danneggiasse l’animale.”

Il Dr. Pellegrini ha detto che la ricerca ha fornito eccellenti idee per nuove terapie che potrebbero essere indirizzate a rafforzare il sistema immuniatrio per combattere la malattia piuttosto che bersagliare la malattia stessa.

Grazie Raf

Anche se di la' l'hanno stroncato, a me questo approccio sembra interessante..
E potrebbe funzionare anche per altre infezioni come l'epatite..

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HIV ed epatite: nuova scoperta verso la sconfitta
Scritto da Isabella Berardi – 14 febbraio 2011 – 00:21
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Un ormone che potenzia in maniera decisiva il sistema immunitario: è la scoperta degli scienziati del Walter and Elizabeth Hall Institute of Medical Research di Melburne. La scoperta, secondo gli scienziati australiani, potrebbe portare ad una cura per le infezioni croniche come l’HIV, l’epatite B e C e la tubercolosi.

E’ un approccio diverso al problema ad aver portato a questo risultato. Se la maggior parte delle attuali ricerche si concentrano sulla creazione di una risposta immunitaria di lunga durata per queste specifiche malattie, il team di scienziati capitanato dal dott. Marc Pellegrini si è invece dedicato a tentare di potenziare la risposta immunitaria nell’organismo ammalato. “Virus come l’HIV o l’epatite B e C distruggono i nostri sistemi di difesa, portando all’instaurarsi in modo definitivo di queste malattie, che sono incurabili” afferma Pellegrini, che prosegue dichiarando che “la risposta immunitaria di lunga durata per alcuni di questi virus è inefficace, perché il corpo è talmente invaso dal virus che le nostre difese praticamente rinunciano a combatterlo”. Proprio per tentare di capire meglio questo “esaurimento immunitario”, come è stato definito da alcuni studiosi, le ricerche di Pellegrini si sono focalizzati sull’IL-7, un ormone naturalmente presente nel nostro sistema di difesa.

Gli studi hanno dimostrato che, grazie all’ormone, la risposta al virus è stata modificata in modo profondo, tanto che, negli esperimenti prodotti, si è assistito ad una sua graduale eliminazione.

La ricerca, secondo Pellegrini, può portare alla nascita di terapie efficaci per sconfiggere malattie come l’HIV e l’epatite B e C, che hanno un grande numero di infetti anche in Italia. Dal 1982, data di inizio dell’epidemia ad oggi, secondo i dati divulgati lo scorso dicembre dall’Istituto Superiore di Sanità, sono stati segnalati circa 63.000 casi di AIDS, di cui quasi 40.000 mortali. Per quanto riguarda l’epatite C, i casi registrati sono pari a circa 1 milione e 700mila.

Lo studio, che è stato sostenuto dal Australian National Health and Medical Research Council, dall’Istituto canadese per la salute e dal Cancer Research Institute, è stato pubblicato in settimana sulla rivista Cell.

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L'azienda farmaceutica Cytheris annuncia che a breve saranno pubblicati i dati completi degli studi su IL7.


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Cytheris announces publication of data on Interleukin-7
Paris
Friday, February 25, 2011, 18:00 Hrs [IST]


Cytheris SA, a clinical stage biopharmaceutical company focused on research and development of new therapies for immune modulation, announced publication of data showing that IL-7 is able to overcome many of the factors that thwart an effective immune response during chronic overwhelming viremia in diseases such as HIV infection and viral hepatitis.

The results of this study also suggest how in the context of the reduced viral load established by current treatments for chronic viral diseases, IL-7 therapy could be used to produce and expand specific T cells and promote a broad and durable immune mediated antiviral response.

“The data generated in this study provide insights into the inhibitory pathways that function to impede immune responses in chronic infections such as HIV, HCV and HBV,” said Marc Pellegrini, PhD, Laboratory Head, Division of Infection and Immunity, The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Melbourne, Australia, and lead author on the study. “The elucidation of the molecular mechanism whereby IL-7 is able to overcome the immune inhibitory effects of massive viral load and promote extensive expansion of naive and effector T cells has major implications for our understanding of chronic viremia and the potential therapeutic use of IL-7.”

The study utilized the murine model of Lymphocytic Choriomeningitis Virus (LCMV) infection, a well-defined in vivo system for studying protective Cytotoxic T Lymphocyte (CTL) responses involving the variant clone-13. Importantly, the model is characterized by a chronic infection having a high viral turnover in mice, thereby mimicking the massive viral antigen levels associated with the three most common human viral disease infections, HIV, HCV and HBV. Clone-13 infection has served as a powerful tool in characterizing the dysfunctional immune response associated with chronic viremia, and numerous parallels with these three most common infections have been described in the literature. In this context, the study elucidates various molecular mechanisms whereby IL-7 is able to overcome the immune inhibitory effects of massive viral load.

Though in this study, IL-7 alone was used to reduce viral load, the data suggest that IL-7 therapy may become a useful adjuvant to antiviral treatments in chronic HIV, HCV and HBV infection. Antiretroviral therapy is successful in reducing viral load to an undetectable level in HIV infection and the same is true for the new antivirals in late stage development for HCV and those already on the market for treatment of HBV infection.

In this setting of a significantly reduced viral load, T cells become more responsive to IL-7 through restoration of the IL-7 receptor (IL-7R), which then enables their rescue. Following this reduction in viral load, IL-7 therapy can be used to produce and expand specific T cells and promote a broad and durable immune mediated antiviral response.

In addition, the study suggests that the secondary cytoprotective effects of IL-7, mediated by IL-22, have therapeutic implications for the management of hepatitis C virus infections as well.

“Preclinical studies like the one reported here, that combine a well defined animal model with definitive clinical end points together with a precise elucidation of the immune mechanisms supporting the therapeutic effect, have great prospective value,” said Michel Morre, DVM, p resident and CEO of Cytheris. “By choosing the clone-13 chronic LCMV model, reaching viral clearance and detailing the antiviral mechanisms triggered by IL-7, this preclinical study sheds new light on the ways IL-7 activity participates in the effective treatment of chronic viral diseases. In the clinic, we are progressively identifying the full set of these same immune effects supporting IL-7 antiviral activity and are in the process of accumulating definitive clinical proof of this activity against CMV, EBV, the JC virus and, now, against HCV in patients previously resistant to standard of care (PEG-Interferon + Ribavirin).”

Much attention has focused on modulating immune responses in an attempt to promote clearance of chronic viral infections. This is particularly relevant to chronic HCV and HBV hepatitis infections in which the immune system fails to clear the virus and eventually succumbs to uncontrolled viral turnover.

Understanding the mechanisms that circumvent immune responses in cases of overwhelming viral replication and massive antigen expression underlies any rational attempt to augment immunity. However, in the specific case of HIV, it is important to emphasize here that simply enhancing the immune specific response against infected cells, although it might improve viral control, is unlikely to be sufficient to clear the viral reservoir -- a critical element in any attempt to achieve a cure for this complex virus.

Elucidating the factors that impede immune responses to persistent viruses is essential to designing therapies for chronic viral infections. Mice infected with LCMV clone-13 have persistent high-level viremia, which is correlated with a dysfunctional immune response. Interleukin-7, which is critical for immune development and homeostasis, was used in this study to promote immunity toward clone-13, thus enabling a better understanding of the inhibitory pathways underlying impaired antiviral immune response.